取代4-苯基-4-氰基环己烷羧酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备其中Ｒ’或Ｒ”中的至少一个是羧基的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括在无质子偶极酰氨基溶剂和水的存在下，用Ⅰ（ａ）或Ⅱ（ａ）族金属卤化物处理式（Ⅱ）化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷羧酸和其类似物的中间体和合成路线。该酸及其类似物选择性地抑制磷酸二酯酶同功酶IV(命名的)(下文称PDE IV)中的催化位点，因此该酸用于治疗多种可通过影响PDE IV酶及其亚型缓解的疾病。
技术介绍
支气管哮喘是一种复杂的多因素性疾病，其特征在于气道的可逆性狭窄和呼吸道对外部刺激的高反应性。由于多种介导物在该病的发展中起着作用，使得人们难于识别新的哮喘治疗药物。因此，消除一种介导物的作用将会对所有主要的支气管哮喘成因起明显作用是看似不可能的。“介导物接进”的另一种含义是相应于疾病病理生理学调节细胞反应活性。一种途径是通过提高cAMP(环3’，5’-一磷酸腺苷)的水平。据显示，环AMP是介导对多种激素、神经递质和药物的生物应答的第二信使；。当适宜的拮抗剂与特异性细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被激活，Mg+2-AIP被加速转化为cAMP。环AMP调节大多数，但不是全部的对外源性(变应性)哮喘的病理生理学产生作用的细胞活性。因此cAMP水平的提高将产生有益作用，包括1)气道平滑肌松弛，2)抑制肥大细胞介导物的释放，3)抑制中性细胞脱粒，4)抑制嗜碱细胞脱粒和5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物将有效抑制气道平滑肌和各种炎症细胞的不适当活化。cAMP失活的主要细胞机制是3’-磷酸二酯键被一种或多种称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的一族的同功酶水解。据示，一种环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE IV对气道平滑肌和炎症细胞中的cAMP断裂起作用。。研究表明对该酶的抑制作用不仅使气道平滑肌松弛，还抑制肥大细胞、嗜碱细胞和中性细胞的脱粒，并且还抑制单核细胞和中性细胞的活化。此外，在体内，当靶细胞的核苷酸环化酶活性由于适宜的激素或内分泌物提高时，将显著增强PDE IV抑制剂的有益作用。这样，PDE IV抑制剂将对哮喘性肺有效，哮喘性肺中的前列腺素E2和前列腺环素(腺苷酸环化酶的活化剂)水平是升高的。这类化合物将提供独特的药物治疗手段以治疗支气管哮喘，与目前市场上的药物相比，它们具有明显的治疗优越性。本专利技术的方法和中间体提供了制备某些4-取代-4-(3，4-二取代苯基)环己烷羧酸的手段，它们用于治疗哮喘和其他可通过影响PDE IV酶及其亚型缓解的疾病。在1996年9月3日出版的美国专利5552483中全面描述了特别令人感兴趣的终产物。其中公开的对于理解本专利技术和实践本专利技术所必需的信息和内容全部引入本文以供参考。专利技术概述本专利技术涉及制备式I化合物的方法， 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可任选被一个或多个卤素取代；m是0至2；n是1至4；r是0至6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、卤素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基或包含一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中的环烷基和杂环基部分可任选地被1至3个甲基或一个乙基取代；条件是a)当R6是羟基时，则m是2；或者b)当R6是羟基时，则r是2至6；或者c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或者d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则r是1至6；或者e)当n是1并且m是0时，则-(CR4R5)nO(C3R4R5)m中的R6不是H；X是YR2、卤素、硝基、NH2或甲酰胺；X2是O或NR8；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2独立地选自可任选地被一个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤素取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、可任选地被R8’取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；R8是氢或可任选地被一至三个氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氢或可任选地被一至三个氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；R’和R”独立地选自氢或-C(O)OX，其中X是氢或者金属或铵阳离子；该方法包括a)将I(a)族或II(a)族金属卤化物与一种无质子偶极酰胺基溶剂和水和式A或B的化合物混合， 式A和B中，R1、R3、X2和X具有式(I)中相同含义；b)将所述混合物在至少60℃加热数小时，该加热可任选在惰性气氛下进行；c)往所述混合物中加入强碱沉淀出式(I)混合物；d)从所述沉淀中除去酰氨基溶剂和水，并任选地1)进一步纯化沉淀，或2)使沉淀酸化，获得游离酸。专利技术具体方案本专利技术的方法涉及某些4-取代-4-(3，4-二取代苯基)环己烷羧酸的合成。通过I(a)族或II(b)族盐中间体使氰基环氧化物转化为所需的相应酸。采用该方法制备的化合物是PDE IV抑制剂。它们用于治疗1996年9月3日公开的美国专利5552438中描述的多种疾病。可采用该方法制备的优选化合物是下列所有命名的分子式化合物中，优选的R1取代基是CH2-环丙基、CH2-C5 -6环烷基、未取代的或被OH取代的C4-6环烷基、C7-11多环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基或者未取代的或被一个或多个氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。式(I)或(II)中，优选的X基团是那些其中X是YR2并且Y是氧的基团。式(I)中，优选的X2基团是那些其中X2是氧的基团。优选的R2基团是未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-2烷基。卤原子优选是氟和氯，更优选是氟。更优选的R2基团是甲基或氟取代的烷基，尤其是C1-2烷基，例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最优选的是-CHF2和-CH3。最优选的是那些化合物，其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、3-羟基环戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；R2是CF2H或甲基；且R3是CN的化合物。这些化合物的锂盐表示一小类优选的化合物。特别是4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-环己烷羧酸的锂盐，即4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-环己烷羧酸锂代表了一种优选的方案。特别地，化合物顺式4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-环己烷羧酸锂是最优选的。羧酸盐是这样制备的用I(a)族或II(a)族金属卤化物开环环氧化物，得到酰腈，在水的存在下将本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］是－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］、－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］、－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］Ｒ↓［６］或－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｒ］Ｒ↓［６］，其中烷基部分可任选地被一个或多个卤素取代； ｍ是０至２； ｎ是１至４； ｒ是０至６； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自氢或Ｃ↓［１－２］烷基； Ｒ↓［６］是氢、甲基、羟基、芳基、卤素取代的芳基、芳氧基Ｃ↓［１－３］烷基、卤素取代的芳氧基Ｃ↓［１－３］烷基、２，３－二氢化茚基、茚基、Ｃ↓［７－１１］多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、Ｃ↓［３－６］环烷基或包含一个或两个不饱和键的Ｃ↓［４－６］环烷基，其中的环烷基和杂环部分可任选地被１至３个甲基或一个乙基取代； 条件是： ａ）当Ｒ↓［６］是羟基时，则ｍ是２；或者 ｂ）当Ｒ↓［６］是羟基时，则ｒ是２至６；或者 ｃ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基、２－四氢噻喃基、２－四氢呋喃基或２－四氢噻吩基时，则ｍ是１或２；或者 ｄ）当Ｒ↓［６］是２－四氢吡喃基、２－四氢噻喃基、２－四氢呋喃基或２－氢噻吩基时，则ｒ是１至６；或者 ｅ）当ｎ是１并且ｍ是０时，则－（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］）↓［ｍ］中的Ｒ↓［６］不是Ｈ； Ｘ是ＹＲ↓［２］、卤素、硝基、ＮＨ↓［２］或甲酰胺； Ｘ↓［２］是Ｏ或ＮＲ↓［８］； Ｙ是Ｏ或Ｓ（Ｏ）↓［ｍ’］； ｍ’是０、１或２； Ｒ↓［２］独立地选自可任选地被一个或多个卤素取代的－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］； Ｒ↓［３］是氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＨ＝ＣＲ↓［８’］Ｒ↓［８’］、可任选地被Ｒ↓［８’］取代的环丙基、ＣＮ、ＯＲ↓［８］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［８］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］、Ｃ（Ｚ’）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８］Ｒ↓［１０］或Ｃ≡ＣＲ↓［８’］； Ｒ↓［８］是氢或可任选地被一至三个氟取代的Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K维布，W门德森，J陈，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]