一种无定形氟伐他汀钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种无定型氟伐他汀钠的制备方法。现有技术中存在着各种不足。本发明专利技术通过先制备烷烃饱和的甲醇相溶解液，将结晶型氟伐他汀钠溶解其中，蒸馏出的烷烃饱和的甲醇相溶解液循环作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂使用，所用溶剂无需再分离即可直接套用。本发明专利技术相对于现有技术，工艺简单，无定型氟伐他汀钠的收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，特别是涉及。
技术介绍
氟伐他汀钠是一种降血脂药物，它的结构式如下 氟伐他汀钠可以多种晶型存在，不同的晶型有不同的物性和生物利用度，一般认为无定型氟伐他汀钠在生物体内具有更好的溶解度，因而具有更好的药物活性和生物利用度。关于无定型氟伐他汀钠的制备方法已有两篇专利文献报道。WO2006038219报道的方法是将氟伐他汀钠溶于甲醇中，真空浓缩、过滤所析出结晶，干燥得到无定型氟伐他汀钠。USP2005209259报道的方法是将氟伐他汀钠溶于非羟基溶剂(如THF)中，然后加入非极性溶剂(如正己烷、环己烷、庚烷)以获得产品的沉淀，过滤析出的结晶，干燥得无定型氟伐他汀钠。以上两种方法制备无定型氟伐他汀钠时，由于氟伐他汀钠在甲醇、THF中有较大溶解度，因而收率不高，且在第二种制备方法中存在能产生共沸的混合溶剂的分离问题。
技术实现思路
本专利技术的目的就是针对现有技术的不足，提出一种无定型氟伐他汀钠制备方法的技术方案。本专利技术采用以下方法来制备无定型氟伐他汀钠(1)在常温下，将烷烃不断加入甲醇中，搅拌溶解，达到饱和，制成烷烃饱和的甲醇相溶解液，作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂。(2)将结晶型氟伐他汀钠投入有搅拌装置和蒸馏塔的蒸馏釜中，加入甲醇相溶解液，升温至沸腾，使结晶型氟伐他汀钠完全溶解。(3)搅拌状态下不断滴加烷烃，同时通过蒸馏塔不断蒸出烷烃与甲醇的共沸物，将共沸物在分层器中分层，下层为烷烃饱和的甲醇相溶解液，单独收集作为下一批次无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂，上层回流至蒸馏塔的顶部。(4)当蒸馏塔内温度达到烷烃沸点时，停止蒸馏和滴加烷烃。搅拌状态下将蒸馏塔内物料冷却至15～35℃，过滤，滤饼真空干燥至残留溶剂达到要求后得到无定型氟伐他汀钠，滤液作为下一批滴加用的烷烃。在本专利技术中，上述烷烃是指正己烷、环己烷、正庚烷中的一种。本专利技术通过先制备烷烃饱和的甲醇相溶解液，将结晶型氟伐他汀钠溶解其中，蒸馏出的烷烃饱和的甲醇相溶解液循环作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂使用，所用溶剂无需再分离即可直接套用。本专利技术相对于现有技术，工艺简单，无定型氟伐他汀钠的收率高。附图说明图1为本专利技术一实施例工艺流程框图；图2为本专利技术一实施例的X-射线衍射图；图3为本专利技术另一实施例的X-射线衍射图；图4为本专利技术又一实施例的X-射线衍射图。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术予以详细说明。图1为本专利技术一实施例工艺流程框图，其中1.蒸馏釜、2.烷烃高位槽、3.蒸馏塔、4.冷凝器、5.分层器、6.甲醇相贮槽、7.过滤器、8.滤液贮槽、9.真空干燥器。实施例1将20.0Kg结晶型氟伐他汀钠投入500L带搅拌和蒸馏塔3(直径Ф300，装有4米BX丝网填料)的不锈钢蒸馏釜1中，加入预先用正己烷饱和过的甲醇300L，搅拌升温至沸腾，使氟伐他汀钠结晶完全溶解。开启烷烃高位槽2阀门，滴加正己烷，滴加速度控制在100L/hr左右。蒸馏塔顶蒸出的烷烃与甲醇的共沸物在冷凝器4中冷凝，调节加热，使冷凝液中甲醇相的量为100L/hr左右，在分层器5中分层，不断分出甲醇相置于甲醇相贮槽6中，上层正己烷相全部回流至蒸馏塔顶部。约3hr后，釜内温度升至正己烷沸点(68～69℃)时，停止滴加烷烃，停止加热。搅拌下将蒸馏釜1内物料冷却至35℃，用N2将蒸馏釜内物料压至过滤器7中，压干后取出滤饼，放至真空干燥器9中，干燥至溶剂残留达到要求后得无定型氟伐他汀钠19.7Kg，滤液收集于滤液贮槽8中，在下一批无定型氟伐他汀钠制备时套用。按本实施例所制备的无定型氟伐他汀钠的X-射线衍射图如图2所示，可以看出氟伐他汀钠已经达到无定型。实施例2在与实施例1相同的装置中投入20.0Kg结晶型氟伐他汀钠，加入上批蒸馏时分出的甲醇相约300L，搅拌升温至沸腾，使氟伐他汀钠结晶完全溶解。开启滴加阀门，滴加实施例1中的滤液约250L和补加的50L正己烷所组成的混合液，滴加速度控制在100L/hr左右，同实施例1一样进行共沸蒸馏、冷却、过滤、干燥操作，得到无定型氟伐他汀钠20.0Kg。实施例3在与实施例1相同的装置中投入20.0Kg结晶型氟伐他汀钠，加入预先用环己烷饱和过的甲醇300L，控制蒸馏釜内温度达到80℃左右时停止加热和滴加，搅拌下将物料冷却至15℃，其它操作同实施例1，最后得到无定型氟伐他汀钠19.8Kg。按本实施例所制备的无定型氟伐他汀钠的X-射线衍射图如图3所示，可以看出氟伐他汀钠已经达到无定型。实施例4在与实施例1相同的装置中投入20.0Kg结晶型氟伐他汀钠，加入预先用正庚烷饱和过的甲醇300L，控制蒸馏釜内温度达到98℃左右时停止加热和滴加，搅拌下将物料冷却至25℃，其它操作同实施例1，最终得到氟伐他汀钠19.9Kg。按本实施例所制备的无定型氟伐他汀钠的X-射线衍射图如图4所示，可以看出氟伐他汀钠已经达到无定型。权利要求1.，其特征在于该方法包括以下步骤(1)在常温下，将烷烃不断加入甲醇中，搅拌溶解，达到饱和，制成烷烃饱和的甲醇相溶解液，作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂；(2)将结晶型氟伐他汀钠投入有搅拌装置和蒸馏塔的蒸馏釜中，加入甲醇相溶解液，升温至沸腾，使结晶型氟伐他汀钠完全溶解；(3)搅拌状态下不断滴加烷烃，同时通过蒸馏塔不断蒸出烷烃与甲醇的共沸物，将共沸物在分层器中分层，下层为烷烃饱和的甲醇相溶解液，单独收集作为下一批次无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂，上层回流至蒸馏塔的顶部；(4)当蒸馏塔内温度达到烷烃沸点时，停止蒸馏和滴加烷烃；搅拌状态下将蒸馏塔内物料冷却至15～35℃，过滤，滤饼真空干燥至残留溶剂达到要求后得到无定型氟伐他汀钠，滤液作为下一批滴加用的烷烃。2.如权利要求1所述的，其特征在于所述的烷烃是正己烷、环己烷、正庚烷中的一种。全文摘要本专利技术涉及。现有技术中存在着各种不足。本专利技术通过先制备烷烃饱和的甲醇相溶解液，将结晶型氟伐他汀钠溶解其中，蒸馏出的烷烃饱和的甲醇相溶解液循环作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂使用，所用溶剂无需再分离即可直接套用。本专利技术相对于现有技术，工艺简单，无定型氟伐他汀钠的收率高。文档编号A61P3/00GK1876630SQ200610052220公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月30日 优先权日2006年6月30日专利技术者陈正许, 陈志荣, 林洁, 王云德, 卢荣彬 申请人:浙江新东港药业股份有限公司, 浙江大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定型氟伐他汀钠的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：（１）在常温下，将烷烃不断加入甲醇中，搅拌溶解，达到饱和，制成烷烃饱和的甲醇相溶解液，作为无定型氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂；（２）将结晶型氟伐他汀钠投入有搅拌装 置和蒸馏塔的蒸馏釜中，加入甲醇相溶解液，升温至沸腾，使结晶型氟伐他汀钠完全溶解；（３）搅拌状态下不断滴加烷烃，同时通过蒸馏塔不断蒸出烷烃与甲醇的共沸物，将共沸物在分层器中分层，下层为烷烃饱和的甲醇相溶解液，单独收集作为下一批次无定型 氟伐他汀钠制备时溶解用的溶剂，上层回流至蒸馏塔的顶部；（４）当蒸馏塔内温度达到烷烃沸点时，停止蒸馏和滴加烷烃；搅拌状态下将蒸馏塔内物料冷却至１５～３５℃，过滤，滤饼真空干燥至残留溶剂达到要求后得到无定型氟伐他汀钠，滤液作为下一批滴加 用的烷烃。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈正许，陈志荣，林洁，王云德，卢荣彬，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]