氟伐他汀钠多晶型物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种在３．８、１１．１、１２．９、１７．８和２１．７±０．２°的２θ角具有ＰＸＲＤ峰的氟伐他汀钠多晶型形式的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗高胆固醇血症和抗脂血症试剂氟伐他汀，并且更涉及其单钠盐的固态性能。
技术介绍
例如心肌梗塞、中风和外周血管疾病的心血管疾病并发症是美国一半死亡人口的死因。血流中高水平的低密度脂蛋白(LDL)已经与冠状动脉损伤相关，其阻碍血液流动并可能断路和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(1996年第9版)。在患有心血管疾病的患者和虽然没有心血管疾病却患有高胆固醇血症的患者中，降低血浆LDL浓度已经表明能够降低临床事件的风险。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。为降低有心血管疾病风险的患者的血流LDL浓度，抑制素药物为当前治疗上最有效的药物。这类药物尤其包括康白丁(compactin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐地汀。这些抑制素药物的作用机理已经相当详细地说明。通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)，这些抑制素药物破坏胆固醇和其它甾醇在肝脏中的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA到甲羟戊酸的转化，这在胆固醇的生物合成中为控制速率的步骤。因此，这种抑制导致肝脏中胆固醇形成速率的降低。-(±)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸是一种抑制素药物。已知其通用名为氟伐他汀并具有以游离酸形式描述的分子式(I) 氟伐他汀氟伐他汀可以商品名Lescol在市场上买到。在含有相当于20和40毫克氟伐他汀的胶囊和含有相当于80毫克氟伐他汀的缓释片剂中，氟伐他汀以单钠盐提供。氟伐他汀及其单钠盐公开在US 4,739,073中。在US 4,739,073的实施例6(a)中，(±)氟伐他汀的甲酯前体在甲醇中用氢氧化钠水解，其在蒸发甲醇后得到粗氟伐他汀钠。在实施例6(b)中，氟伐他汀甲酯在乙醇中用氢氧化钠水解。蒸发乙醇后，残余物在水中处理并冷冻干燥。冷冻干燥产物具有194-197℃的熔点。如实施例6(b)中所述，在实施例8中，钠盐通过用氢氧化钠在乙醇中将氟伐他汀内酯开环制备。实施例8的产物在KBr薄片中产生在3413、2978、2936、1572和1216cm-1具有谱带的红外光谱。根据US 6,124,340，在US 4,739,073实施例6(b)和8进行的氟伐他汀钠的冷冻干燥以晶形(将称为晶形A)和无定型物质的混合物形式得到固态氟伐他汀钠。US 6,124,340给出了氟伐他汀钠另一晶形的光谱特征，其被认为具有吸水性和耐光性。这种晶形在US 6,124,340称为晶形B。其特征在于在3343、2995、1587、1536、1386、1337、1042和1014cm-1具有谱带的红外光谱，以及以下粉末X射线衍射峰位和强度 氟伐他汀钠晶形A被认为具有以下粉末X射线衍射峰位和强度 美国专利申请公开号2003/0032666报道了称为C、D、E和F的四种氟伐他汀单钠晶形的存在。晶形的水分含量在3-32％之间。通过将样品在20-90％的相对湿度的大气下储存，得到了氟伐他汀钠的新晶形。根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形C的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰 其中(vs)表示非常强的强度；(s)表示强的强度；(m)表示中等强度；(w)表示弱的强度；(vw)表示非常弱的强度。根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形D的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰 根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形E的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰 根据美国专利申请公开号2003/0032666，氟伐他汀钠晶形F的PXRD图谱具有在以下d值和定性强度的特征峰 还应当提及的是，国际公开WO02/36563公开了对映异构纯和氟伐他汀钠的晶形。本专利技术还涉及氟伐他汀钠以及其在冷凝相所表现出的性质。不同晶形(多晶型现象)的出现为某些分子和分子络合物的性质。诸如式(I)氟伐他汀的单一分子或诸如氟伐他汀钠的盐络合物可产生具有不同物理性质(例如熔点、X射线衍射图、红外吸收图谱和NMR光谱)的多种固体。晶体形式可产生不同于无定型物质或其它晶体形式的热行为。热行为可在实验室中通过例如毛细管法熔点、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的方法测量，并可用于区分某些多晶形物与其它晶形。不同晶体形式物理性质的差异由块状固体(bulk solid)中相邻分子(络合物)的分子间相互作用和取向产生。因此，多晶型物为具有相同分子式然而与多晶形物系中的其它形式相比具有不同有利和/或不利物理性质的不同固体。这些性质可通过控制这些盐在以固态得到时的条件来影响。示范性的固态物理性质包括磨碎固体的流动性。在将物料配制成药剂期间，流动性影响处理物料的容易程度。如果粉状化合物的颗粒不能彼此容易地流过，在研制片剂或胶囊制剂时，配制人员必须考虑助流剂的使用，助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三碱式磷酸钙。药用多晶型物最重要的一个物理性质为其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如当通过胃肠道缓慢吸收时，对于在患者的胃或肠条件不稳定的药物通常需要缓慢溶解，以使其不会在有害环境中累积。从另一方面说，在抑制素药物的情形，当药效与峰值血药浓度相关时，该方法并非有利。如果药物通过GI体系快速吸收，对于抑制素药物，对于可比较量的更加缓慢的溶解形式而言，更快速的溶解形式可能表现出增加的效果。化合物最快速溶解的固态通常是无定形的。由于不具有晶体形式中存在的多种起稳定作用的分子间相互作用，无定形通常不如晶体形式稳定。因此对于无定形而言，当化合物进入溶液时不必破坏其稳定的分子间相互作用，而且这样并不会减慢溶解速率。虽然其能够比晶体形式更快速的溶解，无定形化合物可能具有缺点。非晶形化合物通常要比相同化合物的晶体形式更加吸湿(虽然例外的例子很多，例如当晶体具有容许水分随着晶体外部水分浓度变化而进入和离开晶体的较宽的通道时)。水已经与药物稳定性问题相关。例如当旧阿司匹林瓶子被打开时，产生特有醋味的阿司匹林的分解就是水催化的水解反应。当选择固态形式的化合物用作药物并需要在封装和使用之间储存很长时间时，节俭的是选择低透水性的晶形。在氟伐他汀单钠的情形，与根据US 4,739,073的顺序步骤得到的部分结晶/部分无定形的盐相比，已经发现称为晶形B的晶体形式据称更不吸水。虽然到目前为止已经报道了六种不同晶体形式的外消旋氟伐他汀钠，虽然至少其中一种已经声称比化合物发现最初报道的固态形式更不吸水，仍然需要发现其它晶体形式的氟伐他汀钠。通过扩展制剂学家用于设计的材料表，药物学上有用的化合物的新晶形和溶剂化物的发现提供了改善药剂性能特征的新机会。例如，新晶形可用于设计具有低吸水性、目标释放曲线、均匀配料(通过片剂组合物到片剂模子良好的流动实现)或其它所需特征的药物剂型。现在已经发现了氟伐他汀新的多晶形和溶剂化物。附图的简要说明附图说明图1描述氟伐他汀钠晶形XIV的粉末X射线衍射图。图2描述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟伐他汀钠晶形的制备方法，其中该氟伐他汀钠晶形的特征在于ＰＸＲＤ图谱在３．８、１１．１、１２．９、１７．８和２１．７±０．２度的２θ角具有峰，所述方法包括：ａ）将氟伐他汀的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯与乙腈以酯∶乙腈为约１∶４－ ６（Ｋｇ／Ｌ）的比、以及与水以酯∶水为约１∶１．３－１∶２（Ｋｇ／Ｌ）的比混合，得到混合物；ｂ）将氢氧化钠与所得混合物混合以将酯水解，由此得到一种溶液，其中如果使用氢氧化钠水溶液，则含水率不超过步骤（ａ）提供的含水率；ｃ）将 另外的乙腈与所得溶液混合以将结晶氟伐他汀钠沉淀；和ｄ）回收结晶氟伐他汀钠。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G弗伦克尔，E吉尔博亚，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]