本发明专利技术提供了一种氟伐他汀钠中间体Ｉ（Ｅ）－７－［３－（４－氟苯基）－１－（１－甲基乙基）－１Ｈ－吲哚－２－基］－５－羟基－３－氧－６－庚烯酸甲酯的精制方法。本发明专利技术采用乙酸乙酯和正己烷溶剂体系对氟伐他汀钠中间体Ｉ进行精制，提高了精制后的产品的纯度，同时为后续制备氟伐他汀钠免除了难以去除的杂质的干扰。同时本发明专利技术还提供了一种包含上述中间体精制步骤的氟伐他汀钠制备方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的精制方法，特别是(0 -7_-5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯(I)的精制方法及制备氟伐他汀钠的方法。
技术介绍
化合物(i") -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯(以下简称氟伐他汀钠中间I)是一种常用制备氟伐他汀钠的中间体。该化合物 通常由(A -3--2-丙烯醛(II)与乙酰 乙酸甲酯制备而成。已知的制备方法公开在US4739073 example 5 st印5中。该工艺以(￡) -3--2-丙烯醛与乙酰乙酸甲酯、NaH、正丁基锂反应， 反应产物用正戊垸浸泡除杂后，真空干燥，获得化合物(f) _7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯(I)(产率112%)。专利US4739073所公开的制备中间体I的方法。所得产物纯度不高，没有进一步除杂， 将大量杂质带入后续工艺，而且很难精制去除，最终导致制备的氟伐他汀钠纯度较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种提高产品纯度，适合于工业生产的对氟伐他汀钠中间体I -7-_5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯的精制 方法及制备氟伐他汀钠的方法。本专利技术提供一种对氟伐他汀钠的中间体(I) (A -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯的精制方法，步骤如下① 使(￡> -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯 酸甲酯粗品溶于溶剂A;② 加入溶剂B;③ 使溶剂与氟伐他汀钠中间体I的晶体分离；上述精制方法中，(￡> -7--5-羟基 -3-氧_6-庚烯酸甲酯粗品可以通过已知方法制备，如现有技术公开的任何一种通过(￡>-3--2-丙烯醛制备氟伐他汀钠中间体I的方法， 比如公开在US4739073 example 5 step 5中的制备方法。溶剂A为C1-C4的醇或C2-C4的酯或C3-C4的酮，或上述任意溶剂的混合溶剂；溶剂B 为C5-C8的垸烃或上述任意溶剂的混合溶剂。溶剂A可优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、丁醇或上述任意溶剂的混合溶剂， 混合溶剂可以为乙酸乙酯和乙酸甲酯，或乙酸乙酯、丙酮和乙醇，等等；溶剂B可优选为正 己垸、环己烷、石油醚、正庚垸或上述任意溶剂的混合溶剂，混合溶剂可以为正己烷和环己 垸，或正己烷、石油醚和正庚烷，等等。石油醚是指轻质石油产品，有30 60'C, 60 90'C等几种等级，主要由戊垸和己烷组成。溶剂A可进一步优选为乙酸乙酯，溶剂B可进一步优选为正已垸。溶剂A:溶剂B的用量的比例为1: T8 (v: v)，其中乙酸乙酯正己烷的用量的比例可 进一步优选为l: 1 6 (v: v),优选为l: 3 4 (V: V)。加入的溶剂B可以一次全部加入也可分为多次加入，加入的总量应保持不变。多次加入即可指大于一次小于五次，优选为两次的加入，也可指滴加。过滤的方式，可选择在每次加入溶剂B，析出晶体后，过滤，也可在将溶剂B全部加完后， 一次过滤。使溶剂与氟伐他汀钠中间体I的晶体分离的方法是指可选用任何已知的离析方法，如过滤、倾析或离心等常规方法使晶体与溶剂分离。 上述精制方法的步骤可优选为① 使(0 -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯 酸甲酯粗品溶于乙酸乙酯；② 加入正己烷；③ 使溶剂与氟伐他汀钠中间体I的晶体分离。 上述精制的步骤可进一步优选为① 使(￡) -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯 酸甲酯粗品溶于乙酸乙酯；② 加入正己烷；③ 析出晶体；④ 再加入正己烷；⑤ 使溶剂与氟伐他汀钠中间体I的晶体分离。可收集分离后的晶体，用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液洗涤，干燥。乙酸乙酯和正己烷混 合溶液可优选为乙酸乙酯正己烷比例为1: 3~4 (V: V)的混合溶液，优选为h 3.2 (V: V)。 洗涤可选用任何已知的常规洗涤方法，如淋洗或泡洗，优选为泡洗。干燥的方法可选用任何 已知的常规干燥方法，如真空干燥或喷雾千燥等。如真空干燥，温度可选在30 5(TC左右。其中加入正已烷后，可适当加热，使已析出的晶体重新溶于溶剂体系中，再降至室温或 低于室温，使重新析出晶体，降温的具体温度可为(T25t:。加热的温度是指高于环境温度或 高于25。C的温度，可选择升高的温度在3(T6(TC，优选在40-50'C。上述精制的步骤可进一步优选为①使-7--5-羟基-3-氧-6-庚烯 酸甲酯粗品溶于乙酸乙酯；② 加入正己垸；③ 升温，搅拌降温④ 再加入正已垸；⑤ 搅拌，过滤；⑥ 收集过滤后的晶体，用乙酸乙酯和正己烷比例为1: 3.2的混合溶液洗涤；⑦ 干燥。另外，本专利技术还涉及一种氟伐他汀钠的制备方法，通过如上述所述的任一一项方法对氟 伐他汀钠的中间体(f) -7--5_羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯进行精制，再用精制后的-7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯制备氟伐他汀钠。其中用精制后的(f) -7_-5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯制备氟伐他汀钠的方法可以采用现有技术的任意方法。本专利技术在现有技术的基础上通过对氟伐他汀钠中间体I及其制备氟伐他汀钠的工艺进行 改进，提高了产品的质量，使其更适合工业化的生产。现有技术所制备的氟伐他汀钠中间体I的纯度(80%)不高，没有进一步除杂，将大量杂 质带入后续工艺，而且很难精制去除，最终导致制备的氟伐他汀钠纯度较低。本专利技术采用有 机溶剂A和B，对氟伐他汀钠中间体I进行精制，精制后的产品纯度高(特别是优选的乙酸 乙酯和正己烷体系可制备出晶体纯度达HPLC: 99.8%)，同时为后续制备氟伐他汀钠免除了难 以去除的杂质的干扰，提高了氟伐他汀钠的纯度。具体实施例方式实施例1在反应器里面，通氮气，加入无水四氢呋喃，搅拌。加入1.7g NaH,搅拌5分钟。降温 至0'C以下，缓慢滴加4.6niL乙酰乙酸甲酯溶液，滴加完毕，继续0'C以下搅拌1小时。缓慢 滴加27.5mL正丁基锂/正己烷溶液，(T5。C搅拌反应半小时，加入8g (0 -3__2-丙烯醛/150mLTHF溶液，再加入饱和氯化铵盐酸混合 溶液，充分搅拌20分钟，进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压蒸干，得到橙色半透明油状物(以下简称"橙色油状物")。将9g上述橙色油状物用12mL乙酸乙酯溶解，加入12mL正己院，加热4(TC摇匀，搅拌 0.5小时降温至室温，再加入15mL正己垸，搅拌2小时后过滤，用乙酸乙酯/正己垸(l: 3.2) 混合液体泡洗2次，30。C真空干燥得到8g黄色固体(￡) -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯。Mp: 99"100.3。C， HPLC: 99.8%实施例2将9g橙色油状物用54mL异丙醇溶解，加热溶解，加入54mL正庚烷，搅拌2小时后过滤， 45'C真空干燥得到7. 5g黄色固体(f) -7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯。Mp: 98~100。C， HPLC: 98.7%。实施例3将9g橙色油状物用18niL甲醇溶解，加热溶解，加入63mL正己烷，常温搅拌2小时后过 滤，45。C真空干燥得到6.7g黄色固 (E)-7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯。Mp: 99 100.5°C， HPLC: 99.3%。权利要求1、一种氟伐他汀钠的中间体(I)(E)-7--5-羟基-3-氧-6-庚烯酸甲酯的精制方法，其特征在于精制的步骤如下①使(E)-7--5-羟基-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氟伐他汀钠的中间体（Ｉ）（Ｅ）－７－［３－（４－氟苯基）－１－（１－甲基乙基）－１Ｈ－吲哚－２－基］－５－羟基－３－氧－６－庚烯酸甲酯的精制方法，其特征在于：精制的步骤如下： ①使（Ｅ）－７－［３－（４－氟苯基）－１－（１－甲基乙基）－１Ｈ－吲哚－２－基］－５－羟基－３－氧－６－庚烯酸甲酯粗品溶于溶剂Ａ； ②加入溶剂Ｂ； ③使溶剂与氟伐他汀钠中间体Ｉ的晶体分离； 其中溶剂Ａ为Ｃ１－Ｃ４的醇或Ｃ２－Ｃ４的酯或Ｃ３－Ｃ４的酮，或上述任意溶剂的混合溶剂；溶剂Ｂ为Ｃ５－Ｃ８的烷烃或上述任意溶剂的混合溶剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：付鑫祥，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：94[中国|深圳]
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