前列腺素的合成制造技术

公开了制备具有式（Ⅰ）的前列腺素化合物的方法，其中Ａ选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素和ＣＦ↓［３］的取代基取代；和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ′其中ｎ为１到３且Ｒ′表示Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，其任选被一到三个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素和ＣＦ↓［３］的取代基取代；Ｂ选自ＯＲ″和ＮＨＲ″，其中Ｒ″是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且式（ａ）表示双键或单键。还公开了新的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成前列腺素和前列腺素类似物的新方法。本专利技术还涉及能用于合成前列腺素和前列腺素类似物的新的合成中间体。PGFα前列腺素和前列腺素的类似物包含环戊基环，其载有两个呈顺式构型的羟基和两个呈反式构型的侧链。该侧链可以包含双键和各种取代基。它们具有一些治疗用途，例如用于治疗青光眼和眼内高压或用于诱导和加速分娩。已知多种合成PGFα前列腺素和前列腺素类似物的方法，并公开于例如以下文献中Chem.Rev.(1993，vol.93，第1533-1564页)、WO 02/096868、WO 02/090324和Chinese Journal of MedicinalChemistry(1998，vol.36，第213-217页)。本专利技术试图找到合成PGFα前列腺素和前列腺素类似物的其它方法。理想的合成路线将普遍适于各种前列腺素化合物并能提供较高的产率。因此，本专利技术提供了制备具有式(I)的前列腺素化合物的方法 其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；B选自OR″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基；以及 表示双键或单键。方案1显示了由烯丙基环戊烯酮(X)和被取代的烯烃(IX)开始合成式(I)前列腺素(P是羟基保护基)方案1 方案1续 (a)由式(IX)化合物形成的铜酸盐试剂的1，4加成；(b)立体选择性还原；(c)用羟基保护基进行保护；(d)二羟基化；(e)还原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反应；(h)酯化或酰胺化；(i)脱保护。JP 59-044336和JP 57-171965公开了合成前列腺素的方法，其中将式(VIIa)化合物与硫化合物进行反应，其中A是CR1R2OR3，其中R1是C1-10烷基，R2是H或甲基，以及R3是H或羟基保护基。该方法不适于形成前列腺素例如拉坦前列素、比马前列胺(Bimatoprost)和曲伏前列腺素(Travoprost)，其中侧链不包含硫。本专利技术一方面提供了制备式(VIII)化合物的方法 其中A是(CH2)2Ph或CH2OR，其中R是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及 表示双键或单键；其中将式(IX)化合物 其中A、P和 如上所定义，X是离去基，进行反应形成铜酸盐试剂，其与式(X)化合物进行1，4加成反应 其中P如上所定义。适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。适宜的是，X是卤素，优选碘。由式(IX)化合物形成铜酸盐试剂的技术是本领域技术人员已知的。例如，其中X是碘的化合物能与被锂化的烷烃例如n-BuLi在溶剂例如四氢呋喃(THF)或叔-丁基甲醚(TBME)中于-78℃下反应一小时。随后，向反应混合物中加入氰化铜和甲基锂，并在45分钟内将温度升高到0℃。铜酸盐试剂形成于反应混合物中。式(X)环戊烯酮被加入到反应混合物中，优选在-78℃下加入，铜酸盐试剂与化合物(X)进行1，4加成，形成化合物(VIII)。式(IX)化合物，其中 表示双键且X是卤素，可由包含以下步骤的方法制备a)将式(XV)酰基氯与二(三烷基甲硅烷基乙炔)进行反应形成式(XIV)乙炔；b)将式(XIV)乙炔与温和的碱进行反应形成式(XIII)乙炔；c)将(XIII)乙炔进行氢卤化形成式(XII)乙烯基卤化物；d)在式(XII)乙烯基卤化物上进行前手性酮的立体选择性还原形成式(XI)乙烯基卤化物；以及e)在式(XI)乙烯基卤化物上对羟基进行保护。优选的试剂显示于以下反应方案中 合成式(IX)化合物的方法，其中 表示单键，公开于WO02/90324中。式(X)的环戊烯酮可由很容易得到的起始物例如烯丙基氯化镁和2-呋喃甲醛制成 消旋的环戊烯酮可使用标准法而拆分且醇应当被保护。形成式(X)环戊烯酮的其它方法公开于EP 115 680中。在本专利技术的优选实施方案中，A是(CH2)2Ph， 表示双键，P是THP和X是I 本专利技术另一方面提供了式(VIII)化合物 其中A、P和 如上所定义。本专利技术的一个优选实施方案提供了式(VIII)化合物，其中A是(CH2)2Ph， 表示双键且P是THP 本专利技术另一方面提供了制备式(VIIa)化合物的方法 其中A是(CH2)2Ph或CH2OR，其中R是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及 表示双键或单键；其中式(VIII)化合物 其中A、P和 如上所定义，被选择性还原。适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P为THP保护基。适宜的选择性还原剂是技术人员公知的。优选的是，在四氢呋喃(THF)溶剂中于-78℃下使用L-Selectride对酮进行选择性地还原。在一个优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph， 表示双键且P是THP 本专利技术另一方面提供了式(VIIa)化合物 其中A、P和 如上所定义。本专利技术的优选实施方案提供了式(VIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph， 表示双键且P是THP 本专利技术另一方面提供了制备式(VIIb)化合物的方法 其中A是(CH2)2Ph或CH2OR，其中R是苯基，其在间位被CF3取代；P是羟基保护基以及 表示双键或单键；其中式(VIIa)化合物 其中A、P和 如上所定义，被羟基保护基保护。适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P是THP保护基。保护羟基的方法是技术人员公知的。如果P是THP，那么羟基就能通过与2，3-二氢-4H-吡喃(DHP)和吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)在室温下于二氯甲烷(DCM)溶剂中进行反应而被保护。在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph， 表示双键且P是THP 本专利技术另一方面提供了式(VIIb)化合物 其中A、P和 如上所定义。本专利技术的优选实施方案提供了式(VIIb)化合物，其中A是(CH2)2Ph， 表示双键且P是THP 本专利技术另一方面提供了制备式(VIIc)化合物的方法 其中A是(CH2)2Ph或CH2OR，其中R是苯基，其在间位被CF3取代； 表示双键或单键；其中式(VIIa)化合物 其中A、P和 加上所定义，被脱保护。适宜的是，P是四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保护基。优选的是，P是THP保护基。对羟基进行脱保护的方法是技术人员公知的。如果P是THP，那么羟基就能通过与吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)在甲醇溶剂中进行反应而除去。在优选的实施方案中，A是(CH2)2Ph且 表示双键 本专利技术另一方面提供了式(VIIc)化合物 其中A、P和 如上所定义。本专利技术的优选实施方案提供了式(VIIc)化合物，其中A是(CH2)2Ph且 表示双键 本专利技术另一方面提供了制备式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)或(Vc)化合物的方法 其中A选自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n为1到3且R′表示C6-C10芳基，其任选被一到三个选自C1-C6烷基、卤素和CF3的取代基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅷ）化合物的方法＊＊＊（Ⅷ）其中Ａ是（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｐｈ或ＣＨ↓［２］ＯＲ″′，其中Ｒ″′是苯基，其在间位被ＣＦ↓［３］取代；Ｐ是羟基保护基以及＊表示双键或单键；其中将式（Ⅸ）化合物：＊＊＊（Ⅸ）其中Ａ、Ｐ和＊如上所定义，Ｘ是离去基，反应形成铜酸盐试剂，其与式（Ⅹ）化合物进行１，４加成反应：＊＊＊（Ⅹ）其中Ｐ如上所定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW克利索尔德，SW克雷格，RR加迪科塔，M何，JF朱赖，S卡泽拉尼，E兰纳拉，PK夏马，
申请(专利权)人：约翰逊马西有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]