新的前列腺素合成酶抑制物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及邻位取代的苯基化合物，它用作前列腺素合成酶的抑制剂。涉及这些化合物的药物组合物，涉及使用这些化合物作为抗炎和退热剂的方法。用于这种治疗方法的化合物由式Ⅰ所示。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的前列腺素合成酶抑制物                     专利
本专利技术涉及作为前列腺素合成酶抑制物的邻位取代的苯基化合物，涉及含有这种化合物的可药用组合物，涉及应用这种化合物作为抗炎和退热剂的方法。                         背景二百多年来，非甾族抗炎药(NSAID′S)一直是抗风湿及抗炎药疗法的中坚力量(韦斯曼，G.，科学美国人84-90，1991)。NSAID′S通过抑制前列腺素的生物合成而起作用(文.J.R.，自然-新生物学231，232-235，1971)。具体地说，这些药剂作为环氧合酶(前列腺素G/H合成酶)抑制剂起作用。环氧合酶是花生四烯酸级联事件中的第一个酶，导致了D2、E2和F2a前列腺素系列。另外前列环素(PGI2)和血栓烷A2、B2都由环氧合酶产生的PGHS2中间产品衍生(前列腺素和相关物质-一种实际的研究(1987)。贝奈戴图，C.，麦唐纳-吉布森，R.G.，尼甘，S.，斯拉特，T.F.，编。IRL出版社，华盛顿，D.C)。这些花生四烯酸代谢物均卷入了疼痛、发热、血凝和炎症过程。此外，前列腺素还是保持胃肠道粘膜完整性的原因(克莱耶，B.，费曼，M.，ArchInrem.Med.152，1145-1155，1992)，和特别是在环境压力下保持肾功能的原因(威顿，A.，汉密尔顿，C.W，临床药理学杂志，31，588-598，1994)。因而，环氧合酶抑制剂由于其阻断炎症和疼痛介质的产生而具有可资利用的抗炎和止痛性能，但是由于其作用机制这些药剂具有与胃肠道和肾功能作用相联的依赖性，在一个新的疗法中减小或消除这些依赖性为研制一种安全的，具有提高的GI和肾分布的NSAID提供了依据(文，J.R.，自然367，215-216，1994)。直到最近，人们还假设只有一种环氧合酶同工酶引起了所有前列腺素G/H2合成酶活性。然而有人描述了一种新近被鉴定的，促细胞分裂剂诱导的该酶类型，称之为环氧合酶2(Cox2)(谢，N.，赤曼，J.G.，罗伯森，D.L.，艾利克森，R.L.，和西蒙，D.L.，美国国家科学院院报，88，2692-2696，1991；Kujubu.D.A.，弗莱彻，B.S.，瓦纳，B.C.，利姆，R.W.，和赫斯曼，H.R.，生物化学杂志266(20)12866--->12872，1991；Hla，T.，和尼尔森，K.，美国国家科学院院报，89，7384-7388，1991；谢，W.，罗布森，D.L.，和西蒙，D.L.，药物开发研究25，249-265，1992)。Cox2展示了与传统环氧合酶Cox1不同的物理学和生物学性能。Cox2的组织和细胞学分布，及其调节的表达，暗示着它参予了炎性应答和疾病状态，例如风湿性炎节炎，而Cox1的表达则引起组成型的功能。基于Cox1和Cox2的不同，建立在单一的同工酶基础上的，解释NSAID作用的先前的假说，应当受到质疑。特别是，NSAID的抗炎和止痛作用被专一性地归结于组成型Cox1同工酶的抑制不能被接受。实际上，一种更接近事实的假说是：多数NSAID对于慢性刺激的抗炎和止痛作用是由于抑制了可诱导的Cox2类型，而已有的NSAID的GI和肾依赖性是因为抑制了Cox1酶的组成型表达(文J.R.，367，215-216，1994)。因而，可预期具有选择性和特异性抑制Cox2的药剂可以提供提高的GI和肾安全性，而保持高度的抗炎，退热和止痛活性。通过选择性抑制而起作用，从而提供更安全的NSAID的潜能激励了对于作用于纯酶制剂的化合物的评价。用治疗学上有用的NSAIDS的混合物获得了优先地抑制其中的一种同工酶或同等的抑制能力(戴威特，D.L.，麦迪，E.A.，史密斯，W.L.，美国医学杂志45(Suppl，24)，40S-44S，1993)。然而，在这一混合物中只有一种化合物显示出Cox2选择性，被称为6-甲氧基萘乙酸，是nebumetone的活性代谢物。也描述了具有相似的Cox2选择性的几种其他药剂，包括BF389(米纳尔，J.A.，阿克拉塞丽诺，P.，瑟莫曼，C.，弗洛，R.J.，和文，J.R.，美国国家科学院院报90，11693-11697，1994)和NS-398(Futaki，N.，Takahashi，S.，Yokayama，M.，Arai，I.，Higuchi，S.，和Otomo，S.，前列腺素47，55-59，1994；麦斯法瑞，J.L.，祖斐，B.S.，曼宁，P.T.，豪塞，S.D.，利基，K.M.，史密斯，W.G.，艾萨克森，P.C.，和塞伯特K.美国国家科学院院报。91，3228-3232，1994)。借助于后一化合物，在体内应答角叉菜烷(carrageenan)时，Cox2选择性抑制阻断了炎症早期前列腺素合成，但不阻断胃的前列腺素合成亦不产生胃损伤(麦斯法耶等，参见上文)。这一发现支持了选择性Cox-2抑制剂将具有强的抗炎性能和提高的安全性分布的预言。详尽的机制研究揭示了NS-398和第二种Cox--->2选择性抑制剂，DuP697一起，通过一种独特的方法而实现其选择性(科普兰，R.A.，威廉姆斯，J.M.，甘那拉，J.，奈恩伯格，S.，卡文顿，M.，品拓，D.，匹克，S.，和垂泽科，J.M.，前列腺素G/H合成酶的可诱导的同工酶的选择性抑制的机制。已投稿)。该抑制对于两种同工酶均是竞争性的，但对于Cox-2显示了选择性的时间依赖性，导致了对于较长时间的暴露情况下，提高的抑制。时间依赖性产生极紧密的结合抑制，只有当酶变性或有机萃取时，才可能逆转这种抑制。纽科姆G.R.等(有机化学杂志，1980，45，4380)报道双-(5-羧基-2-吡啶基)苯，但这些化合物的用途未公开。布什巴等(J Chem.Soc.Perkin Trans.I T21，1986)描述了取代的三联苯的合成，包括下示实例：豪利M.等(Chem.Pharm.Bnll.22(9)，2020，1974)报道了三联苯的合成，包括2-苯基-2′-甲硫基-1-联苯。-->开普等(有机化学杂志，46，5441，1981)，报道了4-甲氧苯基-(4′-烷苯基)苯。弗洛德等，美国专利No.4,613,611公开了α-羟基-β-羰基〔1，1′：2′，1″-三联苯〕-4-乙基磺酸，单钠盐用于治疗糖尿病。邻-双(二甲氧苯基)苯羧基酰胺被报道为血小板激活因子的拮抗剂。-->欧洲专利申请EP 130045A1，出版于1/2/85公开了用作止痛和抗炎剂的取代的二-(甲氧苯基)-苯。U.S.专利No.3,624,142公开了作为抗炎剂的4-甲基磺酰基-联苯基乙酸。以上对此文件均未教导或提示本专利技术的甲基磺酰基化合物。因此，本专利技术的目的是提供作为前列腺素合成酶抑制物的化合物，包括选择性Cox2抑制剂的化合物，作为具有改善的治疗分布(profile)的新抗炎剂，应用于风湿性和炎性疾病和发热(pyresis)治疗。                    专利技术概述本专利技术涉及如下描述为前列腺素合成酶抑制剂的式I的邻位取代苯基，涉及含有这一化合物的可药用组合物，涉及将这种化合物用作抗为和退热剂的方法。                    专利技术详述本专利技术提本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其可药用盐或其前药形式，其中： Ｊ、Ｋ和Ｌ独立地为ＣＲ↑［３］、ＣＲ↑［４］或Ｎ； Ｘ是单键，（即无Ｘ），－（ＣＨＲ↑［５］）↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＲ↑［５］－、－ＣＲ↑［５］＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｐ］Ｚ－、－Ｚ（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｐ］－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［２］、或－ＣＨ↓［２］Ｃ（＝Ｏ）－； Ｚ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］是： ０－２Ｒ↑［７］取代的苯基， ０－２Ｒ↑［７］取代的２－萘基， ０－１Ｒ↑［９］取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基， Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环链烯基，其前提是，当Ｒ↑［１］直接连接到杂原子上时，所述杂原子未连接到该环链烯环上携有双键的碳上， 选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、＊唑基、Ｎ－甲基吡咯基、异＊唑基、异噻唑基、吡唑基、３－吡啶基（ｐｙｒｉｄｉｎｖｌ）、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并＊唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、苯并异＊唑基、喹啉基、异喹啉基、或哌啶基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）的５－１０员的杂环系统，所述杂环为０－２Ｒ↑［７］所取代； Ｒ↑［２］是： ＊＊＊ Ｙ是－ＣＨ↓［３］或ＮＨ↓［２］； Ｒ↑［３］是：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、０－１Ｒ↑［１２］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、０－１Ｒ↑［１３］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１５ａ］Ｒ↑［１６］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［１７］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１５ａ］Ｒ↑［１６］、或ＯＲ↑［１８］； Ｒ↑［４］是：Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷基、－ＣＦ↓［３］、－ＳＲ↑［１０ａ］；或 或者，当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是相邻碳原子上的取代基时，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与同它们相连接的碳原子一起，形成５－７员碳环或杂环系统，所述杂环系统含有１－３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子； Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基； Ｒ↑［６］是 氢； ０－１Ｒ↑［１４］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， ０－２Ｒ↑［９］取代的苯基，...

【技术特征摘要】
US 1994-9-29 08/314,9911.式I的化合物：或其可药用盐或其前药形式，其中：J、K和L独立地为CR3、CR4或N；X是单键，(即无X)，-(CHR5)2-、-CH＝CR5-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-(CHR5)pZ-、-Z(CHR5)p-、-C(＝O)CH2、或-CH2C(＝O)-；Z是O或S；R1是：0-2R7取代的苯基，0-2R7取代的2-萘基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，C5-C7环链烯基，其前提是，当R1直接连接到杂原子上时，所述杂原子未连接到该环链烯环上携有双键的碳上，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、3-吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、或哌啶基(piperidinyl)的5-10员的杂环系统，所述杂环为0-2R7所取代；R2是：Y是-CH3或NH2；R3是：H、F、Br、Cl、I、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、0-1R13取代的C1-C4链烯基、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15aR16、或OR18；R4是：H、F、Br、Cl、I、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-CF3、-SR10a；或或者，当R3和R4是相邻碳原子上的取代基时，R3和R4与同它们相连接的碳原子一起，形成5-7员碳环或杂环系统，所述杂环系统含有1-3个选自N、O或S的杂原子；R5是C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C4卤代烷基；R6是氢；0-1R14取代的C1-C6烷基，0-2R9取代的苯基，0-1R9取代的C5-C7环烷基，一个选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、或，嘧啶基的5-10员杂环体系，所述杂环体系是0-2R7取代的；R7是碳原子上的取代基，选自H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、苯基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-SR10、NR15R16、-C(＝O)R10a、CH2COOR17或OR19；其前提是，当X是单键时，R7对于X不是邻位取代；R8是H、F、Br、Cl、I、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-(CH2)nCOOR17，或-CH＝CHCOOR17；R9是H、F、Br、Cl、I、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基、C1-C2氟代烷基、苯基或苄基；R12是F、OR18、NR15R16、0-2R9取代的苯基、-CN、-C(＝O)R6、COOR17、-C(＝O)NR15R16或选自吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、piperidazinyl、嘧啶基、吡嗪基、或四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)的杂环系统，所述杂环系统由0-2R9取代；R13是-CN、-C(＝O)R6、-COOR17、-NO2或NR15R16；R14是F、OH、C1-C4烷氧基、NH2、0-2R9取代的苯基、烷羰基、芳羰基、-COOR17或-C(＝O)NH2；R15是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C14芳烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、C1-C6烷胺羰基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷磺酰基、C6-C10芳磺酰基、C7-C14烷芳磺酰基，或C7-C14芳烷磺酰基；R15a是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C4-C11环烷基烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基；R16是H、或C1-C4烷基；或者，R15和R16可以同为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-，或-(CH2)2NR21(CH2)2-；R17是C1-C4烷基，或芳基烷基；R18是0-2R24取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R19是C1-C4烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：DG贝特，DJP平托，MJ奥华特，JJ帕特雷蒂斯，WJ皮茨，
申请(专利权)人：杜邦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]