DPP-IV抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及结构式（Ⅰ）的化合物：其中Ｚ、Ｒ↑［１－５］、Ｘ、ｎ、Ａ↑［１］和Ａ↑［２］具有说明书和权利要求中所述的含义。所述的化合物可以用作ＤＰＰ－Ⅳ抑制剂。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备及其作为药剂的制造和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新型的二肽基肽酶抑制剂，包括其药物可接受盐和前药，它们可以用作治疗性化合物，特别是用于治疗2型糖尿病(通常称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))和通常与该疾病有关的症状，例如肥胖和血脂异常。本专利技术还涉及这些抑制剂的制备方法。
技术介绍
糖尿病是指由多种病因因素引发的疾病，其特征为在空腹状态下或者在口服葡萄糖耐量试验过程中用葡萄糖给药后血糖浓度升高或出现高血糖。持久或不受控制的高血糖症关系到发病率和死亡率升高并过早。经常异常的葡萄糖体内平衡直接且间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白的代谢及其它的代谢和血液动力疾病有关。因此，2型糖尿病患者更容易患大血管和微血管并发症，包括冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，对葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗控制在糖尿病临床管理和治疗中极其重要。糖尿病有两种公认的形式。在1型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者几乎或完全不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者的血浆胰岛素水平通常与非糖尿病受试者相同或更高。这些患者对胰岛素在主要的胰岛素敏感组织(即肌肉、肝和脂肪组织)中对葡萄糖和脂类代谢的激发作用产生抵抗。而且，血浆胰岛素水平虽然升高，却不足以克服明显的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗并非主要由胰岛素受体数量减少引起，还由于尚未了解的后胰岛素受体结合缺陷(post-insulin receptor binding defect)而引起。这种对胰岛素反应性的抵抗导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和储存的胰岛素活性不足，并导致脂肪组织内脂解的胰岛素阻抑(repression)和肝脏内葡萄糖生成和分泌的胰岛素阻抑不足。2型糖尿病的有效治疗多年来没有实质性改变，它们具有公认的局限性。尽管体育锻炼和降低饮食中卡路里的摄入会明显改善糖尿病状况，但是由于长期确立的缺乏运动的生活方式和过量食物(尤其是含大量饱和脂肪的食物)的消耗，这种治疗的依从性很差。通过用刺激胰β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列甲嗪(glipizide))或meglitinide给药，和/或在磺酰脲或meglitinide变无效时注射胰岛素来提高血浆胰岛素水平，可以使胰岛素浓度足够高以刺激非常抵抗胰岛素的组织。然而，用胰岛素或胰岛素促分泌素(磺酰脲或meglitinide)给药可以导致危险的低血糖浓度，并且可能由于血浆胰岛素水平更高而导致胰岛素抵抗的水平增高。双胍(biguanide)提高了胰岛素敏感性，从而在一定程度上校正了高血糖。然而，苯乙双胍和二甲双胍这两种双胍可以引发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用小，经常作为处方用于2型糖尿病的治疗。格列酮(glitazones)(即(5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是近来描述的一类可以改善2型糖尿病许多症状的化合物。在若干患有2型糖尿病的动物模型中，这些试剂充分提高了肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而在不会发生低血糖的情况下部分或完全地校正升高的血糖浓度。目前市场上的格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。PPPAR-γ激动(agonism)通常被认为是使用格列酮时观察到的胰岛素敏化作用改善的原因。正在试验用于治疗2型糖尿病的更新型的PPAR激动剂是α-、γ-或δ-亚型或其组合的激动剂，它们在许多情况下在化学上与格列酮不同(即，它们不是噻唑烷二酮)。使用某些格列酮如troglitazone会产生严重的副作用(如肝中毒)。治疗疾病的其它方法仍然在研究中。近来提出或仍在开发的新型生物方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂进行治疗。可以用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病的药物二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制剂化合物也正在研究当中。例如，参见WO-A-97/40832、WO-A-98/19998、WO-A-03/180和WO-A-03/181。DPP-IV抑制剂在2型糖尿病的治疗中的有用性是基于下述事实——DPP-IV在活体内容易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)失活。GLP-1和GIP是消耗食物时产生的肠促胰岛素。肠促胰岛素刺激胰岛素的产生。对DPP-IV的抑制降低了肠促胰岛素的失活，这反过来提高了肠促胰岛素通过胰腺刺激胰岛素产生的效率。因此，DPP-IV抑制提高了血清胰岛素浓度。有利地，由于身体仅在消耗食物时生成肠促胰岛素，DPP-IV抑制被认为不会在不适当的时间(例如两餐之间)提高胰岛素含量，在不适当的时间提高胰岛素含量可以导致血糖过低(低血糖)。因此，DPP-IV抑制被认为可以在不提高低血糖风险(这是与使用胰岛素促分泌素有关的危险副作用)的情况下增加胰岛素。如本申请其它地方所述，DPP-IV抑制剂还可以具有其它治疗效用。迄今为止尚未充分研究DPP-IV抑制剂，尤其是用于糖尿病以外的效用。需要新型的化合物，以寻找治疗糖尿病和其它可能疾病及症状用的改进的DDP-IV抑制剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一类新型的DPP-IV抑制剂，其可以有效地治疗2型糖尿病和其它DPP-IV调节的疾病。因此，本专利技术提供如权利要求中所定义的分子式(I)的新型化合物。优选地，本专利技术提供分子式(I)的新型化合物或其药物可接受盐 其中，Z选自苯基；萘基C3-7环烷基；杂环；和杂双环；其中Z任选地被一个或互相独立的多个下列基团取代卤素；CN；OH；＝O，此处环至少部分饱和；C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；和O-C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；R1、R2、R4、R5互相独立地选自H；F；OH；C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；和O-C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；和/或R1和R2任选地一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个F取代；和/或R2和R3任选地一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个F取代；和/或R3和R4任选地一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个F取代；和/或R4和R5任选地一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个F取代；R3为H或C1-6烷基；X选自H；F；和C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代； n为0、1或2；A1、A2互相独立地选自H；卤素；C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；和R6；条件是A1和A2中的一个是R6；R6为-C(R7R8)-Y-T；R7、R8互相独立地选自H；F；和C1-6烷基，其任选地被一个或多个F取代；和/或R7和R8任选地一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个F取代；Y选自-O-；-C1-6烷基-O-；-N(R9)-；-C1-6烷基-N-(R9)-；-S-；-C1-6烷基-S-；-S(O)-；-C1-6烷基-S(O)-；-S(O)2-；和-C1-6烷基-S(O)2-；其中各C1-6烷基任选地被一个或多个F取代；R9、T互相独立地为T1-T2或T2； T1选自-C1-6烷基-；-C1-6烷基-O-；-C1-6烷基-N(R10)-；-C(O)-；-C(O)-C1-6烷基-；-C(O)-C1-6烷基-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（Ⅰ）的化合物或其药物可接受盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｚ选自苯基；萘基Ｃ↓［３－７］环烷基；杂环；和杂双环；其中Ｚ任选地被一个或互相独立的多个下列基团取代：　 　卤素；ＣＮ；ＯＨ；＝Ｏ，此处环至少部分饱和；Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５ ］互相独立地选自Ｈ；Ｆ；ＯＨ；Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和／或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］任选地一起形成Ｃ↓［３－７］环烷 基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和／或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］任选地一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和／或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］任选地一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代； 和／或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］任选地一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；Ｒ↑［３］为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ选自Ｈ；　Ｆ；和Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；　 　ｎ为０、１或２；Ａ↑［１］、Ａ↑［２］互相独立地选自Ｈ；卤素；Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和Ｒ↑［６］；条件是Ａ↑［１］和Ａ↑［２］中的一个是Ｒ↑［６］；Ｒ↑［６］为－Ｃ （Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］）－Ｙ－Ｔ；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］互相独立地选自Ｈ；Ｆ；和Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被一个或多个Ｆ取代；和／或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］任选地一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，其任选地 被一个或多个Ｆ取代；Ｙ选自－Ｏ－；－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｏ－；－Ｎ（Ｒ↑［９］）－；－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｎ－（Ｒ↑［９］）－；－Ｓ－；－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－ ；－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；和－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；其中各Ｃ↓［１－６］烷基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ爱德华兹，M洛佩斯卡内特，A弗尔，S塞雷索加尔韦斯，VG马塔萨，S诺德霍夫，M蒂曼，O希尔，
申请(专利权)人：桑塞拉瑞士制药有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]