式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ表示的取代的三唑化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物包含单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的治疗有效量的本发明专利技术化合物，和药学上可接受的载体。治疗与钠通道活性相关或由钠通道活性引起的疾病的方法，包含给予单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的有效量的本发明专利技术化合物，所述疾病包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、癫痫、肠易激惹综合征、糖尿病性神经病、多发性硬化症、躁狂忧郁和双相性精神障碍。给予局部麻醉的方法，包含给予单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的有效量的本发明专利技术化合物，和药学上可接受的载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列取代的三唑化合物。特别地，本专利技术涉及取代的三唑，为钠通道阻断剂，可用于治疗和预防慢性和神经性疼痛。本专利技术的化合物也可用于治疗其它的疾病，包括急性疼痛、炎性痛、内脏痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、和中枢神经系统(CNS)紊乱，例如癫痫、躁狂抑郁、双相性精神障碍和糖尿病性神经病。
技术介绍
电压门控离子通道允许电可兴奋细胞产生和传播动作电位，因此它对神经和肌肉功能来说是至关重要的。钠通道通过介导快速去极化起特别的作用，快速去极化形成动作电位的上升相，反过来激活电压门控钙和钾通道。电压门控钠通道表现为多基因家族。迄今为止，九种钠通道亚型已被克隆并被功能性表达。它们在肌肉和神经组织处被区别地表达，并表现出不同的生物物理学性质。所有电压门控钠通道的特征是对钠离子具有超过其它离子的高度选择性以及其电压依赖性门控。。处于负的或超极化的膜电位时，钠通道被关闭。随着膜去极化，钠通道迅速打开，然后灭活。钠通道只能在开放状态传导电流，并且一旦灭活，在它们能够再次打开之前，必须恢复到静止状态，这由膜的超极化所促进。不同的钠通道亚型有不同的激活和灭活的电压范围，以及不同的激活和灭活动力学。钠通道是不同种类的药理学试剂的靶点，包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药。与这些阻断剂的相互作用涉及钠通道二级结构的数个区域，而且绝大多数是高度保守的。的确，迄今为止已知的绝大多数钠通道阻断剂以相似的效力与所有通道亚型相互作用。尽管如此，生产具有治疗选择性和充分的治疗窗口的钠通道阻断剂已经是可能的，用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(例如利多卡因、妥卡尼和美西律)。众所周知，神经中的电压门控Na+通道在神经性疼痛中起关键性作用。外周神经系统的损伤经常导致初始损伤消除后持久的神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括，但并不局限于，疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背痛、幻肢痛、因癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂的区域性疼痛综合征和相关的神经痛。在神经性疼痛的人患者以及动物模型中已经表明，对初级传入感觉神经元的损害会导致神经瘤的形成和自发性活动，以及诱发的响应正常无害刺激的活动。正常静息感觉神经元的异位活动被认为是神经性疼痛的产生和持续的原因之一。神经性疼痛通常被假定与受损害神经的钠通道活性增加相关。的确，在外周神经损伤的大鼠模型中，受损害神经的异位活动与疼痛的行为体征相符。在这些模型中，以不影响一般性行为和运动功能的浓度，静脉内应用钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因可抑制异位活动并消除触觉异常性疼痛。这些有效浓度与人体内显示的临床有效的浓度类似。在安慰剂对照研究中，外周神经损伤患者连续输注利多卡因，导致疼痛评分降低，在单独的研究中，静脉注射的利多卡因减轻了与疱疹后神经痛(PHN)相关的疼痛的强度。。Lidoderm，以皮肤贴片形式应用的利多卡因，是当前唯一由FDA批准的治疗PHN的疗法。除神经性疼痛之外，钠通道阻断剂临床上还用于治疗癫痫和心律失常。来自动物模型的最新迹象提示钠通道阻断剂也可以用于在由中风或神经创伤引起的局部缺血性病况下和对多发性硬化症(MS)患者的神经保护。国际专利申请WO 00/57877公开了芳基取代的吡唑、咪唑、唑、噻唑和吡咯以及其作为钠通道阻断剂的用途。国际专利申请WO 01/68612公开了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪以及其作为钠通道阻断剂的用途。国际专利申请WO 99/32462公开了三嗪化合物用于治疗CNS紊乱。然而，依然需要新的化合物和组合物，其治疗性地阻断神经元的钠通道，并具有比当前已知的化合物更少的副作用和更高的效力。专利技术概述本专利技术涉及取代的三唑化合物，为钠通道阻断剂，用于治疗与预防慢性和神经性疼痛。本专利技术的化合物对于治疗和预防其它的疾病也是有用的，包括CNS疾病例如癫痫、躁狂抑郁和双相性精神障碍。本专利技术还提供药物组合物，其包含单用或与一或多种治疗活性化合物联用的本专利技术的化合物，和药学上可接受的载体。本专利技术还包括治疗和预防急性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、炎性痛、和CNS疾病，包括但不局限于癫痫、躁狂抑郁和双相性精神障碍的方法，包含给予本专利技术的化合物和药物组合物。专利技术详述本专利技术包含由式(I)或(II)所表示的化合物 或其药学上可接受的盐，其中，R1是(a)氢，(b)C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，其各自任选地被一个或多个下列取代基取代NRaRb、COOH、CONRaRb，或(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb；Ra是(a)氢，(b)C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF3取代，或(c)CF3；Rb是(a)氢，或(b)C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF3取代，或(c)CF3；R2是氢或C1-4烷基；R3和R4各自独立地是(a)氢，(b)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(c)卤素，或(d)-C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF3取代；和R5、R6和R7各自独立地是(a)氢，(b)-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烯基、-O-C1-C6-烷基，其各自任选被一个或多个卤素或CF3取代，(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(d)-O-苯基、或-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基任选地被1-3个取代基所取代，取代基选自i)卤素、ii)-CN、iii)-NO2、iv)CF3、v)-ORa、vi)-NRaRb、vii)-C0-4烷基-CO-ORa、viii)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)、ix)和x)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被-NRa、C(O)-O-、或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置换，或(e)卤素、-ORa、或苯基，其中苯基任选地被1-3个取代基所取代，取代基选自i)卤素、ii)-CN、iii)-NO2、iv)CF3、v)吡唑基、vi)-ORa、vii)-NRaRb、viii)-C0-4烷基-CO-ORa、ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)、和x)-C1-10烷基，其中一个或多个烷基碳被-NRa、C(O)-O-、或-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-置换。本专利技术还包含由式III所描述的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1-R7各自是如上所定义的。在第一方面，本专利技术提供由化学式(I)所描述的一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5不是氢并且R5连接在邻位。在第一方面的一个实施方案中，本专利技术提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是任选地取代的苯基。在第一方面的第二个实施方案中，本专利技术提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是任选地取代的-O-C1-C6-烷基。在第一方面的第三个实施方案中，本专利技术提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是-O-C1-C4-烷基-苯基，其中苯基被任选地取代。在第一方面的另一个实施方案中，本专利技术提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素。在第一方面的再一个实施方案中，本专利技术提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）或（Ⅱ）所表示的化合物，＊＊＊或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］是（ａ）氢，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－炔基，其各自任选地被一个 或多个下列取代基取代：ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，或（ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［ａ］、ＣＯＯＲ↑［ａ］、ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；Ｒ↑［ａ］是：（ａ）氢，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］－烷基，其任选地被一个或多个卤素或ＣＦ↓［３］取代，或（ｃ）ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［ｂ］是（ａ）氢，或（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，其任选地被一个或多个卤素或ＣＦ↓［３］取代，或（ｃ）ＣＦ↓［ ３］；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地是：（ａ）氢，（ｂ）－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－全氟烷基或－Ｏ－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基－Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［４］－全氟烷基，（ｃ）卤素，或（ｄ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，其任选地被一个或多个卤素或ＣＦ↓［３］取代；和Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是：（ａ）氢，（ｂ）－Ｏ－Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］－烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基，－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－炔基，其各自任选地被一个或多个卤素或ＣＦ↓［３］取代，（ｃ）－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－全氟烷基，或－Ｏ－Ｃ↓［０］－Ｃ ↓［４］－烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－全氟烷基，（ｄ）－Ｏ－苯基，或－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基－苯基，其中苯基任选地被１－３个选自ｉ）卤素，ｉｉ）－ＣＮ，ｉｉｉ）－ＮＯ↓［２］，ｉｖ）ＣＦ↓［３］、ｖ）－ＯＲ↑［ａ］，ｖｉ ）－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，ｖｉｉ）－Ｃ↓［０－４］烷基－ＣＯ－ＯＲ↑［ａ］，ｖｉｉｉ）－（Ｃ↓［０－４］烷基）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）（Ｒ↑［ｂ］），ｉｘ）和ｘ）－Ｃ↓［１－１０］烷基的取代基取代，其中一个或多个烷基碳能被－ＮＲ↑［ａ］，Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，或－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）－置换，或（ｅ）卤素，－ＯＲ↑［ａ］，或苯基，其中苯基任选地被...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴玟，PK查克拉瓦蒂，周碧珊，E贡扎莱斯，王铉沃，B帕卢基，WH帕森斯，R西斯科，MH费希尔，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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