本发明专利技术涉及通式（Ⅳ）和（Ⅱ）化合物及其盐和生理功能性衍生物，（Ⅳ），（Ⅱ）其中Ｘ是Ｃ－Ｒ↑［８］或Ｎ；并且Ｚ独立地是上列基团之一。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物的通式(I)、通式(II)、通式(III)和通式(IV)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体。进一步地，本专利技术涉及通式(II)和通式(IV)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体。本专利技术化合物对治疗哺乳动物的，特别是人类的与异常的和过度增殖的细胞有关的疾病特别有用。特别地，它们可用于以T细胞和/或角质化细胞的过度增殖为特征的疾病的治疗。在本专利技术意图内的以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病是病人局部或全身出现与健康表皮相比增厚的表皮。增厚的表皮被认为是与健康表皮相比至少增厚约10％，优选约30％，特别是约50％，最优选约80％。本领域技术人员已知测量表皮厚度的方法。例如Wetzel等人(Arch.Dermatol.Res.，April 2003)描述了光学相干性断层摄影术以及Baulieu等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，974279-4284)描述了皮肤声象图检查测量法，它们二者均代表测量表皮厚度的无创性方法。此外，可以用诸如El-Domyati等人(Exp.Dermatol，2002；11398-405)或Schopf等人(J.Am.Acad.Dermatol.2002；46886-91)描述的组织学上的皮肤活组织切片检查以确定表皮厚度。因为在不同的皮肤区域表皮具有不同的厚度，因此需要将健康的和病态的表皮进行比较以在皮肤的类似区域对比表皮的各自厚度。此外，在两个个体的相同的皮肤区域中，表皮的厚度有某些变化。因此优选例如在疾病没有侵袭整个皮肤的前提条件下，在患病个体的左腿以及右腿测量表皮的厚度。通常，以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病伴随有受影响的皮肤区域的发红，以至于本领域技术人员可以仅仅根据发红就能够区分病人皮肤的疾病区域和皮肤的健康区域。在以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病中，表皮增厚可以例如只在局部发生，或例如在牛皮癣中，在牛皮癣患者的分别基于发红和损伤没有明显地受影响的皮肤中，也已经能够检测出表皮增厚。然而，在牛皮癣患者中，也可在皮肤的受影响区域(＝损伤)检测到进一步的表皮增厚。在本专利技术意图内的以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病是牛皮癣，特别是寻常型牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、具有表皮松解性角化过度和持久性豆状角化过度以及毛发角化病的过度角化症、痤疮、异常的瘢痕化、瘢痕瘤和鱼鳞病。在本专利技术意图内的特别优选的疾病是特应性皮炎和牛皮癣，尤其是牛皮癣。表皮主要由从基膜缓慢迁移至外部的角质化细胞形成。在该过程中，它们经过从增殖态至分化态并最终死亡。然后死亡的角质化细胞在不断脱落死亡细胞的皮肤的表面形成亚角质(subcorneous)。通过该过程实现了皮肤的不断再生。在以角质化细胞的过度增殖为特征的疾病中，角质化细胞的分化和增殖之间的平衡向增殖倾斜，借此包含更多角质化细胞，特别是增殖的角质化细胞的表皮显著增厚。在这些疾病中，还经常发现不正常的屏障作用，借此上层抗原或病原体可以更容易地穿透皮肤。经常可以观察到加重的发炎，例如特应性皮炎和伴随有已经提及的皮肤发红的牛皮癣。在本专利技术范围内，令人吃惊地观察到通式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，或其盐，或其生理活性的衍生物或其立体异构体对T细胞和/或角质化细胞的过度增殖具有抑制作用。该作用一方面增加本专利技术化合物对以角质化细胞的过度增殖和T细胞的过度增殖为特征的疾病的功效，另一方面使得将该化合物用于主要以角质化细胞的过度增殖或T细胞的过度增殖为特征的疾病。在本专利技术意图内的以T细胞的过度增殖为特征的疾病是患者局部或全身与身体的健康区域相比，表现出增加数量的增殖性T细胞。如果在检测皮肤的特定区域的身体部位含有至少约10％，优选至少约30％，特别是约50％，更优选100％，最优选200％或更多增殖性T细胞，那么增殖性T细胞的数量就被认为是增加的。此处使用的术语“身体部位”分别包含任何部位和器官，例如皮肤、造血系统和淋巴结。术语“皮肤”包含表皮、真皮和皮下组织，然而，特别是表皮。本领域已知的多种方法均可测定增殖的T细胞的数量。例如通过皮肤钻取活组织检查的组织学染色法测定S或G2期的T细胞的数量或通过细胞的细胞周期阶段的FACS分析检测从皮肤钻取活组织检查得到的单细胞悬液。在本专利技术意图内的以T细胞的过度增殖为特征的皮肤病的例子是牛皮癣、特应性皮炎、局限性脱发、全部脱发、部分脱发、全身脱毛、弥漫性脱毛、特应性皮炎、皮肤红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤皮肌炎、特应性湿疹、局限性硬皮病、硬皮病、寻常型牛皮癣、头部牛皮癣、滴状牛皮癣、反向牛皮癣、匐行性型局限性脱发、雄激素性脱发、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、接触性皮炎、寻常天疱疮、落叶性天疱疮、增殖性天疱疮、瘢痕化粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮炎、杜林氏疱疹样皮炎、荨麻疹、脂性渐进性坏死、结节性红斑、慢性单纯性苔藓、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多形性光皮肤病、日光性红斑、硬化萎缩苔癣、皮肤疹病、药物性疹病、慢性进行性紫癜、汗疱疹、湿疹、固定药物性疹病、光过敏皮肤反应、单纯性口周苔藓皮炎、红斑痤疮白斑和移植物抗宿主病。尤其是牛皮癣和特应性皮炎是在本专利技术意图内的以角质化细胞的和T细胞的过度增殖为特征的疾病，以及因此本专利技术化合物尤其适于牛皮癣和特应性皮炎的治疗，因为它们通过至少两种不同的作用方式攻击所述疾病。目前只存在对这些疾病的令人不满意的疗法，这些疗法通常只在患者的亚群体中有效，并且对于特应性皮炎或牛皮癣来说，诸如局部或全身使用皮质类固醇或环孢霉素的现有疗法经常伴有严重的不良反应。因此，需要一些优选没有不良反应的新药以治疗这些疾病。本专利技术涉及用作药物的通式(I)化合物，或其盐，或其生理功能性衍生物，或其立体异构体， 其中A是-C(R3)(R4)-，或如果R1独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2或SO3R2，那么A独立地是-SO2-或-C(R3)(R4)-；X是C-R8或N；Y是C-R9或N；R1独立地是COR2、CO2R2、COCO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；R2独立地是H、烃基、环烃基、-NH2、烃基胺、芳基或杂芳基；R3独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；R4独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、-NR11COR2、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；或R3不存在并且R4是S，该S和其所连接的环系的碳原子形成双键；或如果R3不存在并且R4是O，该O和其所连接的环系的碳原子形成双键，那么R1独立地是COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2或SO3R2；R8独立地是H、COR2、CO2R2、SOR2、SO2R2、SO3R2、烃基、环烃基、烃氧基、-NH2、烃基胺、-NR11C本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作药物的通式（Ⅰ）化合物，及其盐和生理功能性衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）－，或如果Ｒ↑［１］独立地是ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］或ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］，那么Ａ独立地是－ＳＯ↓［２］－或－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）－；Ｘ是Ｃ－Ｒ↑［８］或Ｎ；Ｙ是Ｃ－Ｒ↑［９］或Ｎ；Ｒ↑［１］独立地是ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＣＯＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、烃基、环烃基、烃氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［２］独立地是Ｈ、烃基、环烃基、－ＮＨ↓［２］、烃基胺、芳基或杂芳基；Ｒ↑［３］独立地是Ｈ、ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、－ＮＲ↑［１１］ＣＯＲ↑［２］、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［４］独立地是ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、烃基、环烃基、烃氧基、烃基胺、－ＮＲ↑［１１］ＣＯＲ↑［２］、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；或Ｒ↑［３］不存在并且Ｒ↑［４］是Ｓ，所述Ｓ和其所连接的环系的碳原子形成双键；或如果Ｒ↑［３］不存在并且Ｒ↑［４］是Ｏ，所述Ｏ和其所连接的环系的碳原子形成双键，那么Ｒ↑［１］独立地是ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］或ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［８］独立地是Ｈ、ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、烃基、环烃基、烃氧基、－ＮＨ↓［２］、烃基胺、－ＮＲ↑［１１］ＣＯＲ↑［２］、卤素、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［９］独立地是Ｈ、ＣＯＲ↑［２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［２］、烃基、环烃基、烃氧基、卤素、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ、烃基、环烃基、烃氧基、－ＯＨ、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂凡诺彼格拉罗，马丁兰，朱丽叶娜菲尔里，朱尔根卡尔尤斯，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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