巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形制造技术

本发明专利技术涉及一种巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形、含有其的组合物、其制备方法和其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种选择性的雌激素受体调节剂1--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸(巴泽多斯非恩乙酸盐)的晶体多晶形，其被称为B形。
技术介绍
巴泽多斯非恩乙酸盐(1--2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基乙酸)具有下面所显示的化学式 其属于一般被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类药物。与它的分类相符，巴泽多斯非恩显示出对于雌激素受体(ER)的亲和力但显示出组织选择性的雌激素作用。例如巴泽多斯非恩乙酸盐在子宫刺激的临床前模型中显示出很少的或没有显示出子宫反应的刺激。相反地，巴泽多斯非恩乙酸盐在骨质减少的切除卵巢的鼠模型中防止骨质损失和减少胆甾醇方面显示出雌激素激动剂类的作用。在MCF-7细胞系(人的乳腺癌细胞系)中，巴泽多斯非恩乙酸盐起了雌激素拮抗剂的作用。这些数据表明巴泽多斯非恩乙酸盐在骨和心脏血管脂质参数上是雌激素的而在子宫和乳房组织中是抗雌激素的，因此它具有治疗许多涉及雌激素受体的不同疾病或疾病类状况的前景。美国专利5,998,402和6,479,535中报道了巴泽多斯非恩乙酸盐的制备以及表征了熔点为174-178℃的盐。在一般的文献中也出现了巴泽多斯非恩乙酸盐的合成制备。参见例如Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，其报道了熔点为170.5-172.5℃的作为晶体固体的盐。该药的生理活性的进一步描述也已经出现在一般的文献中(如Miller等，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。众所周知，特定药物的晶体多晶形的形式经常是以下方面的决定因素药物的制备的容易性、稳定性、溶解度、贮藏的稳定性、成剂的容易性和在活体内的药性。形成多晶形式时其中相同的物质组成以不同的晶格排列结晶从而得到特定的多晶形式所特有的不同的热力学特性和稳定性。当其中可以制备出两种或更多种的多晶形物质时，理想的是获得以纯的形式制备所有多晶形的方法。在决定哪一种多晶形是优选时，必须比较多晶形的许多特性并且基于许多物理特性的变量来选择优选的多晶形。也完全有可能在一些情况中一种多晶形式是优选的，在这种情况中特定的方面如制备的容易性、稳定性等被认为是关键的。在另外的情况中，另一种不同的多晶形可以由于具有更好溶解性和/或更好的药物动力学而成为优选的。由于一直寻求能够显示出例如更好的生物利用度或更好的稳定的改进的药物剂型，因此存在一种对已存在的药物分子的新的或更纯的多晶形的正在进行的需求。这里所述的巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形可以有助于满足这些和其它需要。附图概述附图说明图1描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形的粉末X射线衍射图，其中的衍射角在5°到40°的范围内，间距为0.02°。图2描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形在碘化钾颗粒中的IR光谱。图3描述了巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形的差示扫描量热法(DSC)的图形。图4描述了作为比较的巴泽多斯非恩乙酸盐的A型多晶形的差示扫描量热法(DSC)的图形。专利技术概述本专利技术提供了巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形(B型)，其根据这里提供的粉末X射线衍射数据、IR数据和DSC数据进行表征。本专利技术还提供了含有巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的组合物。本专利技术还提供了制备巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的方法，该方法包括将巴泽多斯非恩乙酸盐与包括乙醇的溶剂混合来形成混合物，其中将该混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于形成多晶形B型的条件下保持一段时间。本专利技术还提供了一种在含有A型和B型的混合物的组合物中提高巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的比例的方法，其中该方法包括将包括乙醇的溶剂与上述组合物混合来形成混合物，其中将混合物在约25℃或高于约25℃的温度下和适于提高多晶形B型的比例的条件下保持一段时间。本专利技术还提供了一种治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过量有关的疾病或综合症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。本专利技术还提供了一种治疗患有与子宫内膜组织的增殖或异常发展有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。本专利技术还提供了一种降低哺乳动物中胆固醇的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。本专利技术还提供了一种抑制哺乳动物骨质损失或乳腺癌的方法，该方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。本专利技术还提供了一种治疗绝经后的妇女的一种或多种血管运动障碍如热潮的方法，该方法包括给予所述的绝经后的妇女治疗有效量的巴泽多斯非恩乙酸盐的B型多晶形。本专利技术还提供了通过这里所述的任何一种方法制备的巴泽多斯非恩乙酸盐的晶体多晶形B型。本专利技术还提供了用于治疗的本专利技术的晶体多晶形。本专利技术还提供了本专利技术的晶体多晶形在制备药物上的用途。详述本专利技术尤其是提供了一种巴泽多斯非恩乙酸盐的无水、非溶剂化的晶体多晶形，这里被称为B型，其可以通过一种或多种固态分析方法来鉴定。例如可以通过在图1中提供的它的粉末X射线衍射图来鉴定。在下面的表1中提供了与B型相符合的粉末X射线衍射数据。表1 在一些实施方案中，巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型的特征在于它所具有的粉末X射线衍射图在2θ为约13.3°和约20.8°处有特征峰。在一些实施方案中，该粉末X射线衍射图还包括在2θ为约21.6°和约25.0°处的特征峰。在一些实施方案中，通过具有5个或更多个用2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图来表征B型，其中2θ选自约12.1°、约13.3°、约13.4°、约14.5°、约15.6°、约15.9°、约16.9°、约18.8°、约19.4°、约20.8°、约21.6°、约22.7°、约22.8°、约24.2°、约25.0°、约26.0°、约29.9°、约30.5°和约34.2°。在更进一步的实施方案中，通过基本上如图1所显示的粉末X射线衍射图表征来B型。峰的相对强度可以根据试样的制备方法、试样的固定方法和所用的特定的装置而改变。而且，装置的改变和其它因素会影响2θ值。因此XRPD峰的分布可以通过加上或减去大约0.2°而变化。也可以通过如图2所提供的IR光谱来鉴定B型。例如，可以通过在溴化钾中的红外光谱来表征B型，其中该红外光谱具有一个或多个选自约1513、约1449、约1406和约1242cm-1的特征峰。在进一步的实施方案中，通过基本上如图2所显示的在溴化钾中的红外光谱表征来B型。还可以通过如图3所示的它的特征差示扫描量热法(DSC)图形来鉴定B型。在一些实施方案中，B型是通过在约181℃处显示最大值的DSC图形表征的。对于DSC，已知观察到的温度会取决于温度变化的速度以及试样的制备方法和所使用的特定装置。于是这里公开的有关DSC热分析曲线的值可以通过加上或减去约4℃而改变。巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形B型可以容易地区别于其它晶体多晶形，如热力学较不稳定的A型。在下面的表2中比较了A型与B型多晶形的试样的一些物理特性的数据。表2 如表2所显示的，这两种晶体多晶型具有可以区别的物理和光谱特性。B型比A型热力学表现为更稳定，这可以产生很多优点。例如，B型的稳定性更高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴泽多斯非恩乙酸盐的多晶形（Ｂ型），其所具有的粉末Ｘ射线衍射图包括在２θ为约１３．３°和约２０．８°处的特征峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA阿利，P阿勒格里尼，A贝利，R布雷斯策洛，V坎纳塔，MK奇维，L科塔卡，SG冈戈利，CE朗菲洛，G索里亚托，M维滋尼，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]