1β-甲基碳青霉烯类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的１β－甲基碳青霉烯类衍生物、其制备方法以及含有该１β－甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性抗菌成分的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的1β-甲基碳青霉烯类衍生物、其制备方法以及包含它的药物组合物。
技术介绍
碳青霉烯类抗生素由于其抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，特别是抗抗药性细菌菌株，具有比头孢霉素或青霉素更广谱且更强的抗菌活性，因此被认为是理想的抗生素。由默克公司在1979年研发的亚胺培南(imipenem)(N-亚胺化甲基硫霉素，MK-0787)是首例具有优异抗菌活性的碳青霉烯类抗生素(J.Med.Chem.1979，22，1435)。然而，它很容易经肾脏分泌的人肾脱氢肽酶-I(DHP-I)的水解作用而降解，并且它必须与西司他丁(cilastatin)，一种DHP-I抑制剂一起使用。由日本住友公司(Sumitomo)研发的美罗培南(meropenem)(SM-7338)是一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素，其克服了亚胺培南的大部分缺陷(J.Antibiot.1990，43，519)。与亚胺培南相比，美罗培南显示出相当的抗MRSA(耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌)抗菌活性，以及对铜绿假单胞菌具有更强效的活性，但是与亚胺培南相比其体内半衰期更短并且对革兰氏阳性细菌的抗菌活性更低。同样，英国捷利康公司(Zeneca，UK)和默克(Merk)在2001年上市的厄他培南(ertapenem)，具有长体内半衰期并对ESBL(广谱β-内酰胺酶)和AmpC的降解作用是稳定的，但是抗铜绿假单胞菌的抗菌活性不佳(Int.J.Antimicrob.Agents 2002，20，136)。因此，本专利技术人努力研发了一种新的碳青霉烯类抗生素，其避免了现存抗生素的缺陷并具有优异的抗菌活性。专利
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有优异抗菌活性和对DHP-I具有较高稳定性的新的1β-甲基碳青霉烯类衍生物。本专利技术的另一个目的是提供制备这种1β-甲基碳青霉烯类衍生物的方法。本专利技术的进一步的目的是提供用于制备1β-甲基碳青霉烯类的中间体。本专利技术的进一步的目的是提供包含该1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性成分的药物组合物。根据本专利技术的一个方面，提供式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐。 根据本专利技术的另一方面，提供制备该1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐的方法。根据本专利技术的另一方面，提供用作中间体的硫醇衍生物及其制备方法。根据本专利技术的另一方面，提供包含式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐作为活性抗菌成分的药物组合物。详细说明本专利技术的1β-甲基碳青霉烯类衍生物是一种含有具有羧酸取代基的异噁唑(isoxazole)的化合物，其通过乙烯基与1β-甲基碳青霉烯类的吡咯烷部分的5位相连。本专利技术的1β-甲基碳青霉烯类衍生物也可以药物可接受盐、水合物或溶剂化物的形式使用。药物可接受盐可以是式(I)化合物的碱金属盐，优选为钠盐，或加酸盐(acid additional salt)。酸可以是无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、马来酸、反丁烯二酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、gluturonic acid、扑酸(embonic acid)、谷氨酸或天冬氨酸。如反应方案(I)所示，式(I)的专利技术化合物可由式(II)的碳青霉烯类烯醇磷酸酯化合物和式(III)的具有硫醇结构的中间体化合物制备成反应方案(I) 其中，烯丙基(Allyl)是-CH2-CH＝CH2以及烯丙氧羰基(Alloc)是 上述方法包括如下步骤(a)使式(II)和式(III)化合物在碱存在的条件下反应以获得式(IX)的被保护的碳青霉烯类化合物；和(b)使式(IX)的化合物进行脱保护反应。在步骤(a)中被用作起始物质的式(II)碳青霉烯类中间体可通过常规方法制得(Catchpole，C.R.et al.Antimicro.Agents Chemother.1992，36，1928)。特别的是，步骤(a)中所使用的碱可以是叔胺例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙胺(DIPEA)、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，N，N-二异丙胺为优选。这个反应可在-10～10℃温度范围下进行，优选为0℃下反应1-3小时，优选为1.5小时。这个步骤中所用的溶剂优选为乙腈。在步骤(b)中，式(IX)被保护的碳青霉烯类化合物的脱保护可通过任何常规的方法进行。例如，保护基团可用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯和二(三苯基膦)二氯钯与三丁基锡氢化物(n-Bu3SnH)一起去除，优选为四(三苯基膦)钯和三丁基锡氢化物的组合，在-10～10℃温度下，优选为0℃下反应1-3小时，优选为1.5小时。这个反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、二氯甲烷和水的混合物、或四氢呋喃，二氯甲烷为优选。式(I)的脱保护碳青霉烯类化合物可与碱金属化合物进一步反应，优选为2-乙基己酸钠(SHE)或碳酸氢钠，在同样的脱保护条件下反应10-60分钟以获得式(I)的1β-甲基碳青霉烯类衍生物的碱金属盐，优选为钠盐。用于反应方案(I)中的式(III)中间体化合物可依照反应方案(II)制备反应方案(II) 其中，烯丙基(Allyl)和烯丙氧羰基(Alloc)与上述定义相同，Ms是甲磺酰基，和Ac是 上述方法包括如下步骤 (a)使式(VIII)化合物和三苯膦进行缩合反应以获得式(VII)化合物；(b)使式(VI)和式(VII)化合物在碱存在的条件下进行维蒂希反应以获得式(V)化合物；(c)使式(V)化合物和硫代乙酸钾在溶剂中进行取代反应以获得式(IV)化合物；和(d)使式(IV)化合物在溶剂中进行脱乙酰以获得式(III)化合物。在步骤(b)中用作起始物质的式(VI)的醛可按照常规方法制备(Ohtake，N.et al.J.Antibiotics 1997，50，567)。特别地在步骤(a)中，按照常规方法，式(VIII)的溴异噁唑(bromoisoxazole)化合物与三苯基膦在溶剂中进行缩合反应以获得式(VII)的三苯基膦化合物(DeShong，P.et al.J.Org.Chem.1988，53，1356)。溶剂可以是乙腈或二氯甲烷，优选为乙腈，进行反应的温度为40-80℃，优选为80℃，反应2-5小时，优选为3小时。在步骤(b)中，式(VII)的化合物在碱存在下反应生成叶立德(ylide)，并且式(VI)的化合物与之反应以生成式(V)的乙烯基化合物。碱可以是双三甲基甲硅烷基胺钠(sodium bistrimethylsilylamine)或双三甲基甲硅烷基胺锂，优选为双三甲基甲硅烷基胺钠，反应在-78℃进行2-5小时，优选为3小时。此步骤中所用的的溶剂优选为四氢呋喃。在步骤(c)中，式(V)的化合物与硫代乙酸钾在溶剂中回流以得到式(IV)的硫代乙酰基化合物，反应4-7小时，优选为5小时，溶剂可以是丙酮和二甲基甲酰胺的混合物、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺，优选为丙酮和二甲基甲酰的混合物(3∶1(v/v))。在步骤(d)中，在溶剂中使用硫代甲氧化钠(sodium thiomethoxide)对式(IV)的化合物进行去酰基化以获得式(III)的化合物，反应温度在-10℃-室温，优选为0℃，反应20-60分钟，优选为30分钟。溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的１β－甲基碳青霉烯类衍生物或其药物可接受盐。＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳景昊，金东辰，姜用求，李庚锡，李宽淳，金孟燮，康在勋，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]