一种比阿培南的合成方法，以ＭＡＰ（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（二苯基磷酸）－６－［（１Ｒ）－１－羟乙基］－１－甲基－１－１－碳青霉－２－烯－３－甲酸对硝基苄酯））和６，７－二氢－６－巯基－５Ｈ－吡唑［１，２－ａ］［１，２，４］－三氮唑氯化物（中间体Ⅲ）为起始原料，经缩合、水解、精制反应合成比阿培南。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗生素药物的合成方法，特别是。技术背景碳青烯抗生素药物有着广泛的应用。从1976年硫霉素的发现至今，已相继发 现和开发了一系列的新碳青烯抗生素，如亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南 (Panipenem)、美洛培南(meropenem)、法洛培南 (faropenem)、 比阿培南 (Biapenem)、利替培南酯(ritipenem acexil)等。此类抗生素最主要的特点是不仅有 极强的抗菌活性，极广的抗菌谱，而且对多种B-内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素 耐药菌仍能发挥强效的抗菌作用，细菌对该类药物和其他B-内酰胺类抗生素不存 在交叉耐药性。碳青霉烯类抗生素的开发应用，可望成为难治性重症感染的一线 治疗药物。目前，临床上使用的均有较好的疗效。1976年Merck公司从卡特利链 霉菌(Streptomycescattleya)中，发现了l个新的碳青霉素烯类化合物，其能有效地 穿透细胞，并对多种重要的P内酰胺酶稳定，具有广泛的抗菌活性，但其毒性较 大，未用于临床。在此基础上，1985年第1个碳青霉烯抗生素亚胺培南一西司他 丁在日本上市；1994年帕尼培南日本上市；同年由意大利开发美洛培南上市， 2002年比阿培南在日本开发上市。比阿培南的化学名称为(1R， 5S， 6S)-2-并三氮唑-6基)]硫-6R-l-羟乙基]-l-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸盐。分子式为 C15H18N404S，分子量为350.40，结构为 OH 7比阿培南是一种新型胃肠外吸收的碳青霉烯类抗菌药，主要通过抑制细菌 细胞壁合成达到抑菌目的，其可耐受多种B内酰胺酶的水解。较已上市的亚胺培 南/西司他丁， e甲基的引入，使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP—I)稳定，无须和 肾脱氢肽酶(DHP—I)抑制剂联合用药；2位侧链上的季铵阳离子结构，使其具有良好的外膜渗透性。具有广谱抗菌活性，有强大快速杀菌力，并有良好的组织渗 透性，药代动力学特性优良，药物不良反应轻微。临床上广泛应用于对比阿培南 敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染.此外，比 阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效力。现有的比阿培南的合成工艺是MAP((1R， 5R， 6R)-2-(二苯基磷酸)-6--1-甲基-1-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯))和6， 7-二氢-6-巯基-511-吡唑-三氮唑氯化物(中间体III)为起始原料，经縮合、水解、精 制反应合成比阿培南。<formula>formula see original document page 6</formula>此工艺的不足之处在于MAP ((IR， 5R， 6R)-2- (二苯基磷酸)-6--l-甲基-l-l-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基节酯))和6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑-三氮唑氯化物(中间体III)为起始原料，经縮合、水解、精制反应合成比阿培南，虽原料易得，反应条件温和，但它存在合成难度较大，多步 反应需过柱层析，收率低，且反应过程中产生能的副产物不适合工业化生产的劳 动保护。
技术实现思路
本专利技术提出一种比阿培南的合成新方法。以MAP和6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡 唑-三氮唑氯化物(中间体III)反应合成比阿培南。其中，中间 体區P是由常州伊思特化工有限公司购得；而中间体m是以85%水合肼为起始 原料，经縮合、縮合、水解、加成、环和、取代、水解、縮合、水解、环和、 水解等ll步反应合成的。本专利技术的合成路线如下 1)中间体III的制备<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>2)中间体m与map反应合成比阿培南。合成路线如下<formula>formula see original document page 8</formula> 其中化合物的名称xm l-甲醛基-2-异亚丙基肼xn l-稀丙基-i-甲醛基-2-异亚丙基肼XI l-稀丙基-l， 2-二甲醛基肼X 1- (2， 3-二溴丙稀)-1， 2-二甲醛基肼DC 4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑VIII 4-(硫代乙酰)-1,2-二甲醛基吡唑W l-甲醛基-4-巯基吡唑VI双(l-甲醛基吡唑-4-基)二硫化物V 双(4-吡唑)二硫二盐酸盐IV双(6， 7-二氢-5H-吡唑三氮唑-6-基)二硫二氯化物III 6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑-三氮唑氯化物II p-硝基苯(1R， 5S， 6S) -2-三氮唑-6-基)硫代]-6--1-甲基咔唑-2-烯-3-羰基氯 I比阿培南((-){七-2-烯-3-基]硫}-6， 7-二氢-5H-吡唑三氮唑_4-鎗内盐)本专利技术比阿培南的合成路线，以85%水合肼为起始原料，经縮合、縮合、水 解、加成、环和、取代、水解、縮合、水解、环和、水解、縮合、水解、精制等 14步反应制备，以原料85%水合肼计总收率为2. 8"/。。合成的产品比阿培南经HPLC、 IR、 UV、 iHNMR、 13CNMR、 DEPT、 HSQC、 Ms、 PXRD和TG-DTA各谱均和文献一致。本专利技术的工艺创新点在于第一合成中间体VDI 4-(硫代乙酰)-1，2-二甲醛基吡唑的方法如下:<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术采用的是将4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑溶于乙酸乙酯中，得淡黄色溶 液，加入硫代乙酸钾，40。C搅拌6小时，反应液为淡棕色，过滤，并用少量乙 酸乙酯洗滤饼，合并滤液，减压蒸去溶剂，得到淡棕色油状物(中间体VID)，收 率达99.2%，比文献中报道的合成方法收率高出18.9% ，从源头上就大大提高 了产品的收率。另外，本专利技术采用的合成方法针对文献中于此步中加入活性炭吸附颜色的 方法，提出在比阿培南精制时再加入活性炭进行脱色，同时通过对脱炭时控制 静置时间，优化搅拌速度，是比阿培南粗品经过一步精制即可得到粒径均匀适 宜直接灌装的无菌成品，为在制成制剂中无需加入辅料打下良好基础，降低了 产品的生产成本，同时提高了产品临床应用的安全性。第二双(6， 7-二氢-5H-吡唑三氮唑-6-基)二硫二氯化 物的合成方法如下<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>文献报道，在双(6， 7-二氢-5H-吡唑三氮唑-6-基)二硫二氯化物的合成中，0'C将双(4-吡唑)二硫二盐酸盐(中间体V)及氢氧化 钠加入水中，搅拌，再加入乙氧甲亚胺盐酸盐，调节pH值，减压浓縮，后产生 大量白色固体，悬浮于甲醇中，过滤。滤液本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种比阿培南的合成方法，其特征在于，经过以下步骤： 步骤１）中间体Ⅲ的制备： ＊＊＊ 步骤２）中间体Ⅲ与ＭＡＰ反应合成比阿培南 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：严洁，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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