在飞摩尔浓度下阻碍ｕＰＡ纤溶酶网络和抑制成胶质细胞瘤细胞和其它肿瘤的生长和侵入的格尔德霉素衍生物是潜在高活性抗癌药物。公开了ＧＡ和不同的１７－氨基－１７－去甲氧基格尔德霉素衍生物在ｆＭ水平阻碍ＨＧＦ／ＳＦ－介导的Ｍｅｔ酪氨酸激酶受体依赖的ｕＰＡ激活。其它袢霉素Ⅰ和Ⅱ）、ＧＡ衍生物和根赤壳菌素需要更高的对数级浓度（＞＝ｎＭ），以达到这种抑制作用。受验化合物的抑制活性不同于已知的该类药物与ｈｓｐ９０结合的已知能力，这表明在肿瘤发展中ＨＧＦ／ＳＦ介导事件的新靶点的存在。公开了使用这些化合物抑制癌细胞活性和治疗肿瘤的方法。这种使用低剂量的这些高活性化合物的治疗提供了治疗不同表达Ｍｅｔ蛋白的肿瘤的方法，特别是对于侵入性脑癌，并且可以单独使用或者与传统外科疗法、化学疗法或放射疗法组合使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于癌症药理学领域，涉及格尔德霉素(1)的化学衍生物，其中部分衍生物是新化合物，其以飞摩尔(femtomolar)的浓度抑制癌细胞活动，以及这些化合物用于抑制HGF-依赖、Met介导的(Met-mediated)肿瘤细胞的激活、生长、侵入和转移的用途。作用在新的但未识别的靶点上的这些化合物是非常有效的抗癌剂。
技术介绍
格尔德霉素(GA)是一种袢霉素天然产品药物(Sasaki K等人，1970；DeBoer C等人，1970)。格尔德霉素类(GAs)在这里是指一类GA衍生物，其中部分衍生物表现出在人类乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌的鼠异种移植模型中的抗癌活性(Schulte TW等人，1998；Webb CP等人，2000)。而且，GA类的药物减少几种酪氨酸激酶和丝氨酸激酶致癌基因产物的表达，包括Her2、Met、Raf、cdk4和Akt(Blagosklonny，2002；Ochel等人，2001；前述的Schulte等人)；Solit等人，2002；前述的Webb等人。已经发现这些药品在纳摩尔(nanomolar)范围内的浓度发挥作用(因此这里用nM GA抑制剂或″nM-GAi″表示)，其通过抑制分子伴侣HSP90，由此阻止客体肿瘤蛋白(client oncoprotein)的正确折叠，使其不稳定(Bonvini等人，2001；Ochel等人，2001)。前述Webb等人的工作中所列的由National CancerInstitute Anticancer Drug Screen NCI-Ads提供的一些化合物药物被发现是不纯的(通过薄层色谱测试)，所以以前的结果或解释或许是不正确的。最近的工作已经表明，Met信号传导途径是癌症治疗的一种潜在治疗靶点。作用于Met(Met-directed)的RNA酶和反义(anti-sense)策略减少了Met和HGF/SF表达、肿瘤生长和转移肿瘤的潜在性(Abounader，R等人，1999；Jiang，WG等人，2001；Abounader，R等人，2002；Stabile，LP等人，2004)。NK4是HGF/SF的片段，其N末端具有4个kringle结构域，它是结合Met受体的HGF/SF的竞争性拮抗剂(Date，K等人，1997)，并且已经证明了能够抑制肿瘤侵入和转移以及肿瘤血管生成(Matsumoto，K等人，2003)。HGF/SF的单克隆抗体通过中和其活性，能够抑制无胸腺鼠的人类异种移植瘤的生长(Cao，B等人，2001)。含吲哚的受体酪氨酸激酶抑制剂K252a和PHA-665752能够抑制Met激酶活性和Met驱动的肿瘤生长及其转移潜力(Morotti，A等人，2002；Christensen，JG等人，2003)。Webb等人(2000)筛选了可能抑制肿瘤细胞侵入的Met受体信号转导途径的抑制剂。HGF/SF诱导作为细胞侵入和转移介质的尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)的表达。Webb等人(2000)描述了一种基于细胞的分析，其采用诱导uPA和uPAR以及由血纤维蛋白溶酶原向纤维蛋白溶酶的随后转化，可以筛选在MDCK-2细胞中有抑制活性的化合物。发现格尔德霉素(1)及其一些衍生物在飞摩尔(fM)浓度表现出高抑制活性。本专利技术人(如下所揭示的)已经将此有效的抑制活性包括侵入复合体的其它活性，尤其通过人类肿瘤细胞的体外三维Matrigel胶培养侵入试验所(论证)。在低于纳摩尔(nM)浓度下观察到无损失的Met表达，这说明了观察到的抑制活性并不依赖于Met受体的下调。众所周知，格尔德霉素及17-烷氨基-17-去甲氧基格尔德霉素衍生物具有与热休克蛋白90(hsp90)的N末端结构域的ATP结合位点相结合的能力(Stebbins，CE等人，1997；Grenert，JP等人，1997；Schulte，TW等人，1998；Roe，SM等人，1999；Jez，JM等人，2003)。Hsp90属于GHKL ATPase的结构蛋白族(Dutta，R等人，2000)。这种丰富的蛋白质协助调节各种关键蛋白质的活性、更新、运输(protein trafficking)。它促进细胞信号传导中蛋白质的折叠和调控，例如转录因子、甾类受体和蛋白质激酶(Fink，AL，1999；Richter，I等人，2001；Picard，D，2002；Pratt，WB等人，2003)。袢霉素天然产物例如GA和macbecin I(2)阻断了hsp90的功能(BlagosklonnyMV等人，1996；Bohen SP等人，1998)，以及根赤壳菌素((Whitesell，L等人，1994；Sharma，SV等人，1998；Schulte，TW等人，1998)(参见对于化学结构的专利技术说明)。一种在现在临床试验中的药物，17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(4)的抗肿瘤作用归功于对hsp90的阻断功能(Maloney A等人，2002；Neckers，L等人，2003)。GA的临床应用的缺点是其溶解性和毒性的限制，但衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(缩写为17-AAG)(4)(也称为NSC.330507)具有低毒性的肿瘤抑制活性(Kamal A等人，2003 Nature 425407-410)，并且正处于临床试验的I-II期评估中(Goetz MP等人，(2003)A7inals 07icoL 141169-1176；Maloney T等人，(2001)Expert Opin.Biol.TXler.23-24)。另一种GA衍生物正处于临床前的评估中，它具有更好的水溶性并且可以口服，这种衍生物就是17-(二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(2(缩写为17-DMAG)，其在i.p.给药时基本达到100％，大约为口服给药17-AAG(4)的两倍(Egorin MJ等人，2002)。17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(6)，即17-AAG(4)代谢物，在降低p185erbB2的能力方面，具有同等的生物活性，并且作为在发展中的潜在治疗方法(Egorin MJ等人(1998))。GA和17-AAG可以使乳腺癌细胞对于紫杉醇和阿霉素介导的细胞凋亡变得敏感(Munster PN等人，(2001)Clin.CancerRes.12228-2236)。美国专利4,262,989(Sasaki等人)公开了各种在C17和C19位置被取代的格尔德霉素衍生物。列出的在此两个位置的取代物包括胺，其可以用包括烷基(C2-12)的不同基团进行双取代，所述基团可进一步被羟基、氨基、甲氨基、吡咯烷基、吡啶基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、卤素、环烷基和其它基团所取代。可以说这些化合物抑制了特定体外癌细胞的生长，该癌细胞实际上是由致癌病毒转化的鼠成纤维细胞克隆”。Rosen等人，WO98/51702(1998，Nov19)公开了能与Hsp90-靶部分结合的GA衍生物，其结构包含了与蛋白质、受体或标记物特异性结合的靶部分，以及结合hsop90的部分，该部分能结合hsop90袋，该hsop90袋能结合袢霉素抗生素。此文献公开了用氮丙啶与GA发生反应产生在此公开的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物＊＊＊或者其在药学上可接受的盐类；其在１０↑［－１１］Ｍ以下的浓度能抑制癌细胞中由ＨＧＦ／ＳＦ导致的Ｍｅｔ的激活，其中：Ｒ↑［１］是低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选被取代的低级烷基、烯基或炔基；低级烷氧基、烯氧基和炔氧基；直链或支链的烷基胺、烯基胺和炔基胺；任选被取代的３－６元环杂环基；Ｒ↑［２］是Ｈ、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选被取代的低级烷基、烯基或炔基；低级烷氧基、烯氧基和炔氧基；直链和支链的烷基胺、烯基胺和炔基胺；任选被取代的３－６元环杂环基；Ｒ↑［３］是Ｈ、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选被取代的低级烷基、烯基或炔基；低级烷氧基、烯氧基和炔氧基；直链或支链的烷基胺、烯基胺、炔基胺；或其中Ｎ是任选被取代的杂环烷基、杂环烯基或杂芳环中的一个环原子。Ｒ↑［４］是Ｈ、低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选被取代的低级烷基、烯基或炔基，且其中在Ｃ↓［２］＝Ｃ↓［３］、Ｃ↓［４］＝Ｃ↓［５］和Ｃ↓［８］＝Ｃ↓［９］位的环双键任选被氢化成单键。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢谦，大卫文克特，沈玉钗，乔治F范德沃德，里克海，
申请(专利权)人：范安德尔研究协会，密执安州大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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