二环类雄激素和孕甾酮受体调节化合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于调节由ＡＲ和ＰＲ介导的生物过程的化合物、药物组合物和方法。更具体来说，本发明专利技术涉及非甾类化合物和组合物，它们是ＡＲ和ＰＲ的高亲和性、高特异性激动剂、部分激动剂（即部分激活剂和／或组织特异性激活剂）和拮抗剂。本发明专利技术还提供了用于制备所述化合物和药物组合物的方法，以及用于其合成的重要中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为雄激素和孕甾酮受体的调节剂(即激动剂、部分激动剂和拮抗剂)的非甾类化合物、以及制备和使用这些化合物的方法。
技术介绍
细胞内受体(IRs)构成了一类科学家称之为“配体依赖性转录因子”的结构相关的遗传调节物(R.M.Evans，Science，240889，1988)。类固醇受体是确认的一亚类IRs，包括雄激素受体(AR)、孕甾酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)、和盐皮质激素受体(MR)。这类因子对基因的调节需要IR自身和相应的配体，这样的配体能够以影响基因转录的方式选择性地结合IR。人们知道类固醇受体的天然激素已有很长时间，例如作用于AR的睾酮和作用于PR的孕甾酮。结合IR并模拟天然激素作用的合成化合物称为“激动剂”，而抑制天然激素作用的化合物称为“拮抗剂”。术语“调节剂”是指具有激动剂、部分激动剂到拮抗剂的活性范围的一组化合物。已知雄激素和孕甾酮受体调节剂在男性和女性的健康中起重要作用。例如，AR拮抗剂如乙酸环丙孕酮、氟他胺和卡地索可用于治疗前列腺增生和前列腺癌。AR激动剂例如氟甲睾酮可用于治疗性腺机能减退。PR激动剂例如乙酸甲羟孕酮可以与女性激素雌激素或合成的雌激素类似物联合用于生育调节剂。此外，PR拮抗剂可能用于避孕以及治疗慢性病，例如一些激素依赖性乳腺癌、卵巢癌和子宫癌。由于人们所期盼的寿命的延长，非常需要开发出组织选择性、更安全的、口服有效的AR和PR调节剂来改善生命质量。最近描述了作为AR和PR调节剂的一组氢喹啉衍生物(例如U.S.专利5,688,808、5,688,810、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130)。这组AR和PR调节剂是通过使用称为共感染测定的基于细胞的高效测定法开发的。据述氨基-或羟基三氟甲基喹诺酮或香豆素可用作生物系统中的荧光标记物。参见例如U.S.专利4,505,852和E.R.Bissel等人，“7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素及其氨基酸和肽衍生物的合成与化学”，J.Org.Chem.，452283，1980)。据述喹诺酮、羟吲哚、苯并嗪酮衍生物可用作强心剂。参见例如U.S.专利3,993,656；4,415,572；4,427,654；4,710,507；4,728,653；4,933,336；5,081,242。专利技术概述本专利技术涉及用于调节AR和PR介导的生物过程的化合物、药物组合物、和方法。更具体来说，本专利技术涉及作为AR和PR的高亲和力、高特异性激动剂、部分激动剂(即部分激活剂和/或组织特异性激活剂)和拮抗剂的非甾类化合物和组合物。本专利技术还提供了制备所述化合物和组合物的方法，以及在这样的制备中使用的关键中间体。为了更好地理解本专利技术、其优点、和通过其应用所实现的目的，必须提供其中描述本专利技术优选实施方案的说明性描述。优选实施方案的详述依据本专利技术以及在其中的应用，出于命名目的提供下述结构定义。此外，为了在有类似结构但是具有不同取代基的化合物的命名中维持一致，依据下述一般原则来命名本文所描述的化合物。术语“烷基”是指具有1-约10个碳原子、优选1-约6个碳原子、最优选1-约4个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键，并具有2-约10个碳原子、优选2-约6个碳原子、最优选2-约4个碳原子的直链或支链烃基。优选的链烯基包括烯丙基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。术语“烯丙基”是指H2C＝CH-CH2。术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键，并具有2-约10个碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。术语“芳基”是指任选取代的芳环系。术语芳基包括单环芳环、多环芳环系、和多芳环系。多芳环和多环系可包含2-4个、更优选2-3个、最优选2个环。优选的芳基包括5-元或6-元芳环系。术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子例如氧、氮和硫的任选取代的芳环系。术语杂芳基可包括5-元或6-元杂环、多环杂芳环系、和多杂芳环系，其中所述环系具有2-4个、更优选2-3个、最优选2个环。术语杂环、多环杂芳环、和多杂芳环包括这样的环系，其包含具有一个以上的上述杂原子的任选取代的杂芳环(例如具有2个氮原子的6元环)，包括具有2-4个、更优选2-3个、最优选2个环的多杂环环系。术语杂芳基包括环系例如吡啶、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑和吡唑。术语“烷氧基”是指其中如上所定义术语烷基的烷基醚基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。术语“芳氧基”是指其中术语芳基如上所定义的芳基醚基。芳氧基的实例包括苯氧基、苄氧基等。术语“环烷基”是指饱和或部分饱和单环、二环或三环烷基，其中每个环部分具有约3-约8个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“环烷基烷基”是指被具有约3-约8个碳原子的环烷基取代的如上所定义的烷基。术语“芳烷基”是指其中一个氢原子被如上所定义的芳基取代的烷基，如例如苄基、2-苯基乙基等。术语烷基、链烯基和炔基包括任选取代的直链、支链、环状、饱和/或不饱和结构和它们的组合。术语卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘或它们的组合取代的如上所定义的烷基、链烯基和炔基结构。术语杂烷基、杂烯基和杂炔基包括其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫、或它们的组合的任选取代的如上所定义的烷基、链烯基和炔基结构。“任选取代的”结构的取代基包括例如一个或多个、优选1-4个、更优选1-2个下述优选的取代基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H和C(O)NH2。本专利技术化合物的实例由下式所示化合物代表 其中R1和R2分别独立地代表COR3、CSR3、SO2R3、NO、NR3R4、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C2-C8卤代链烯基、C2-C8卤代炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、(CH2)nR3、芳基或杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、和杂芳基可任选被F、Cl、Br、I、OR3、NR3R4、SR3、SOR3、SO2R3、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4杂烷基取代，或者R1和R2可以一起形成3-9元烷基、烯基、杂烷基、或杂烯基环，其中所述烷基、烯基、杂烷基、或杂烯基环可任选被F、Cl、Br、I、OR3、NR3R4、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4杂烷基取代，或者R1和R2可以一起形成其中一个下述基团 优选地，R1和R2可以一起形成 更优选地，R1和R2可以一起形成 最优选地，R1和R2可以一起形成 RA代表氢、ORC、O2CRC、(CH2)nORC、NHRC、NH本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物及其可药用盐：　＊＊＊其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地选自ＣＯＲ↑［３］、ＣＳＲ↑［３］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、ＮＯ、ＮＲ↑［３］Ｒ↓［４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］卤代链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］卤代炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］杂烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］杂烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］杂炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［３Ａ］、芳基和杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、和杂芳基未取代或被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＳＲ↑［３］、ＳＯＲ↑［３］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基取代；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成３－９元烷基、烯基、杂烷基、或杂烯基环，其中所述烷基、烯基、杂烷基或杂烯基环未取代或被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基取代；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成一个下述基团：＊＊＊Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］卤代烷基、Ｃ－Ｃ↓［８］杂烷基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基和芳基未取代或被卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基取代；Ｒ↑［３Ａ］是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基未取代或被卤素、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基取代；Ｒ↑［５］选自氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［３］、ＳＲ↑［３］、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂烷基；Ｒ↑［６］选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦＨ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［２］Ｃｌ、ＣＦ↓［２］ＯＲ↑［３］、ＯＲ↑［３］、ＳＲ↑［３］、Ｓ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L直，C特格利，B皮奥，C阿彦范厄维伦，M莫塔梅蒂，E马廷波罗，S维斯特，R希古齐，L哈曼，L法默，
申请(专利权)人：L直，C特格利，B皮奥，C阿彦范厄维伦，M莫塔梅蒂，E马廷波罗，S维斯特，R希古齐，L哈曼，L法默，
类型：发明
国别省市：US[美国]