本发明专利技术公开了用于治疗哺乳动物，优选治疗人类的ＳＣＤ介导的疾病或疾病状态的方法，其中所述方法包括对需要所述方法的哺乳动物给予通式（Ⅰ）化合物：其中ｘ、ｙ、Ｊ、Ｋ、Ｗ、Ｖ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７ａ］、Ｒ↑［８］及Ｒ↑［８ａ］如本发明专利技术定义。本发明专利技术还公开了包含通式（Ⅰ）化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂，以及这些化合物在治疗和/或预防多种人类疾病中的用途的领域，所述硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂例如是杂环衍生物，所述多种人类疾病包括硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病，优选SCD1介导的疾病，尤其是与升高的脂质水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合症等相关的疾病。
技术介绍
酰基去饱和酶催化来自饮食来源或肝脏中从头合成的脂肪酸中双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它们可催化在δ-9、δ-6和δ-5位置处的双键引入。硬脂酰CoA去饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位置上引入双键。优选的底物是棕榈酰基CoA(16:0)及硬脂酰基CoA(18:0)，其可分别转化成棕榈油酰基CoA(16:1)及油酰基CoA(18:1)。所得单不饱和脂肪酸为用于并入磷脂质、甘油三酯及胆固醇基酯的底物。许多哺乳动物的SCD基因已被克隆。例如，已经克隆出了来自大鼠的二种基因(SCD1、SCD2)，且已经从小鼠分离出四种SCD基因(SCD1、2、3和4)。虽然自1970年代就已知了SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化学作用(Jeffcoat，R.et al.，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但仅在最近才发现与人类疾病过程有直接关联。已经在人类中表征出了单一的SCD基因，即SCD1。Brownlie等人的PCT公开的专利申请WO 01/62954中描述了SCD1，本文引入该公开的全部内容作为参考。最近已经鉴别出了第二种人类SCD等型，且因为其带有与不同小鼠或大鼠等型具有很少的序列同源性，因此命名为人类SCD5或hSCD5(PCT公开的专利申请WO 02/26944，本文引入其全部内容作为参考)。迄今为止，还不知道可特定地抑制或调节SCD活性的小分子、类药物化合物。某些长链烃在过去已经被用来研究SCD活性。已知的实例包硫代脂肪酸、环丙烯类脂肪酸及某些共轭亚油酸异构体。特别地，顺-12，反-10共轭亚油酸被认为可抑制SCD酶活性，并降低SCD1 mRNA丰度，而顺-9，反-11共轭亚油酸则不能。还已知诸如梧桐籽及棉花仔中发现的环丙烯类脂肪酸可抑制SCD活性。例如，梧桐酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)及锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是在C9-C10位置处具有环丙烯环的梧桐酰基和锦葵酰基脂肪酸的C18和C16的衍生物。这些剂被认为可通过与酶的直接相互作用来抑制SCD酶活性，因而抑制δ-9去饱和作用。其它可抑制SCD活性的剂包括硫代脂肪酸，例如9-硫代硬脂酸(也被称为8-壬基硫代辛酸)及其它具有硫氧基(sulfoxy)基团的脂肪酸。这些已知的δ-9去饱和酶活性调节剂不能用于治疗与SCD1生物活性相关的疾病和疾病状态。已知的SCD抑制剂化合物对SCD或δ-9去饱和酶均不具选择性，因其还抑制其它的去饱和酶和酶。硫代脂肪酸、共轭亚油酸及环丙烯脂肪酸(锦葵酸及苹婆酸)无法在合理的生理剂量下使用，也不是SCD1生物活性的特异性抑制剂，然而它们却显示对其他去饱和酶的交叉抑制作用，尤其是环丙烯脂肪酸对δ-5及δ-6去饱和酶的交叉抑制作用。缺乏SCD酶活性的小分子抑制剂是主要的科学及医学挫折，因为目前引人注目的证据证明SCD活性直接涉及普通的人类疾病过程例如参见Attie，A.D.et al.，“Relationship between stearoyl-CoA desaturaseactivity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia”(人类和小鼠高甘油三酸酯血症中硬脂酰Co-A去饱和酶活性和血浆甘油三酯间的关系)，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.et al.，“Role for stearoyl-CoAdesaturase-1 in leptin-mediated weight loss”(硬脂酰CoA去饱和酶-1在瘦素介导的体重减轻中的作用)，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.et al.，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 functionprotects mice against adiposity”(硬脂酰CoA去饱和酶-1功能的丧失保护小鼠免于肥胖)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。本专利技术通过提出可用于调节SCD活性并调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平的新化合物解决该问题，并且所述化合物可用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂异常和脂质代谢紊乱相关的疾病，尤其是与升高的脂质水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合症等相关的疾病。专利技术概述本专利技术提供调节硬脂酰CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。本专利技术还涵盖使用这些衍生物调节硬脂酰CoA去饱和酶活性的方法以及含有这些衍生物的药物组合物。因此，一方面，本专利技术提供通式(Ia)化合物，其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或立体异构体的混合物，其药物可接受的盐或其前药 其中x和y均独立地是0、1、2或3；J和K均独立地是N或C(R10)；V是化学键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；W是R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-、R2-OC(O)N(R1)-、R2-N(R1)C(O)N(R1)-、R2-O-、R2-N(R1)-、R2-S(O)t-(其中t是0、1或2)、R2-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、R2-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、R2-C(O)-、R2-OS(O)2N(R1)-、R2-OC(O)-、R2-C(O)O-、R2-N(R1)C(O)O-或R2-C(R1)2-；每一R1独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烃基烷基和C7-C19芳烷基；每一R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烃基、C4-C12环烃基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或者，每一R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中部分或所有的所述环可以彼此稠合；R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烃基、C4-C12环烃基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制人硬脂酰ＣｏＡ去饱和酶（ｈＳＣＤ）活性的方法，其包括将ｈＳＣＤ源与通式（Ⅰ）化合物，其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或立体异构体的混合物，其药物可接受的盐或其前药接触： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｘ和ｙ均独立地是０、１、２或３； Ｊ和Ｋ均独立地是Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［１０］）； Ｖ是化学键、－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（其中ｐ是１或２）或－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ是１或２）； Ｗ是－ＣＮ、Ｒ↑［２］－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［２］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［２］－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［２］－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［２］－Ｏ－、Ｒ↑［２］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－（其中ｔ是０、１或２）、Ｒ↑［２］－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（其中ｐ是１或２）、Ｒ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ是１或２）、Ｒ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［２］－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［２］－ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［２］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［２］－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－或Ｒ↑［２］－Ｃ（Ｒ↑［１］）↓［２］－； 每一Ｒ↑［１］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟基烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烃基烷基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１９］芳烷基； 每一Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟基烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟基烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烷氧基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烃基烷基、芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１９］芳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂芳基烷基； 或者，每一Ｒ↑［２］是具有２至４个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中部分或所有的所述环可以彼此稠合； Ｒ↑［３］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德坎博日，张载辉，塞戈尔斯维里多夫，万德纳拉伊纳，候端杰，维什努墨西库德穆鲁，墨罕赛德巴盖尔加德，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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