制备烷基醚及芳基醚的方法技术

制备式（Ⅲ）的化合物的方法，该方法将式（Ⅱ）的化合物与ａ）醇化物或ｂ）醇Ｒ１－ＯＨ和碱在存在含铜催化剂以及配体的情况下反应，其中Ｘ↓［１－５］相互独立地是碳或氮，或者在每种情况下由形式双键连接的两个相邻的Ｘ↓［ｉ］Ｒ↓［ｉ］，其中ｉ＝１－６，一起是Ｏ、Ｓ、ＮＲＨ或Ｎｒ↓［ｉ］。所优选使用的配体是通式（Ⅳ）的非环状和／或环状低聚－及聚乙二醇，低聚－及聚酰胺或者低聚－及聚氨基乙二醇，其中ｋ是＞０的整数以及ｎ是＞１的整数；Ｘ及Ｙ相互独立地是Ｏ、ＮＨ或ＮＲ↓［ｉ］。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过从醇和碱生成醇化物化合物或者使用可买到的醇化物以及它们与合适的芳基卤化物在存在铜盐及合适配体的情况下反应来制备有机化合物的方法(方程式I)。 (方程式I)近年来，在有机金属化学的普遍性热潮进程中铜-促进的偶合反应已经变得越来越重要。这种合成方法特别在制备用于制药及农用化学品工业的化合物方面是至关紧要的，因为由此可组装制药及农用化学品领域所需要的精细化学品的越来越复杂的结构。在这方面，所述铜-促进C，X-连接反应(X＝杂原子)，例如，例如，碳-氮偶合、碳-氧偶合或者碳-硫偶合，提供一种组装复杂有机结构的非常多用途的合成可能性。大量偶合反应是已知的，其中大多数连接反应具有以下特征(1)当进行所述反应时，加入与所述铜金属形成配合物的配体。在这种情况下所述配体是芳香族或脂肪族酰胺或醇。(2)所述反应获得一般为30-80％且主要在50与70％之间的转化率(通过GC或HPLC确定)。因此，相当大量的前体(芳基卤化物)保留在所述反应混合物中，必须通过复杂的后处理方法来除去。(3)一般的反应时间是24-48h，主要在36与42h之间。(4)在已经进行所述合成之后，一般将所述反应混合物进行水后处理，在这种情况下所述有机配体常常与所述偶合产物一起存在于有机相中，经常使得精细的处理方法例如，例如，柱色谱，成为必需的。(5)所述反应在有机溶剂中稀释进行，优选使用溶剂例如2-丙醇、甲苯、乙二醇、甲醇、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺或它们的混合物。Buchwald等人描述了铜-促进的C，O-连接反应的一个例子(WO02/085 838 A1)。在该方法中，例如，在存在CuI、Cs2CO3及配体的情况下，从3，5-二甲基碘代苯以及正丁醇形成1-丁氧基-3，5-二甲基苯(方程式II)。在这种情况下，一般的配体是2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、N，N-二甲基甘氨酸、甲基亚氨基二乙酸及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。在这种情况下所获得的收率为20-81％且在105℃下反应时间为36h。 (方程式II)在这种情况下以2-苯基苯酚(＝2-羟基联苯)获得最好的收率，其是一种归类为非常具环境毒性且可能致癌的化合物(R40)。这代表了该方法的重大缺点，并且使得很难使用该方法来制备制药精细化学品，其超越了与这种CMR物质在制备过程中的工业用途相关的一般性问题。所述方法的进一步缺点在于，在通过水处理终止所述反应之后，所述有机产物相被所述配体污染。配体经常可溶于常规有机溶剂，这意味着只有通过精细的额外操作才可将它们与所述偶合产物分离。另外，由于所述金属对这些配体的高亲合力，所述产物常常含有铜残余物。从工业制造的角度出发，这同样是不利且不经济的。在一些情况下，使用大量溶剂混合物，其中一些是配合物，来进行所述方法，但这些对于工业制造而言代表一种相当可观的成本因素。将必须通过精细的、能源密集的蒸镏方法来分离所述溶剂混合物，以致往往不可能经济地将其进行分馏处理。然而，所使用溶剂的重复利用是工业大规模生产的一个不可缺少的先决条件。所描述的反应一般以大约2-5％的前体浓度进行。就工业而言，这种稀释方法是不经济的，因为当进行制造过程时，这种低的时空收率将导致更高的制造成本。Buchwald等人所描述的C，O连接一般从芳基碘化合物开始以便能够在所述偶合反应中获得60-80％的转化率，但从成本的角度出发，将优选使用价格更合理的溴化物及氯化物。为了能够将精细化学品应用于药物领域，它们常常必须满足与化学纯度及异构体含量有关的严格标准。为了实现这一目标，使得可以将所使用的芳基卤化物完全转化为相应C，O-偶合产物成为可能的高效催化剂体系是必需的，因为前体残余物从所述偶合产物中的去除常常可能是不充分的或仅是尽最大努力的。Buchwald所描述的C，O-连接方法提供一般仅是60-80％的收率，这使得很难甚至在一些情况下不可能通过该方法制备高纯度的且不含前体的产物。由于所陈述的原因，因此将非常合乎需要的是具有一种方法，其通过使用少量无毒或无环境危害的配体使得铜-催化的C，O偶合成为可能，并且具有尽可能定量的转化率，这意味着在所述处理期间所述配体容易从所述有机偶合产物中去除。在这一点上，还将尤其合乎需要的是可获得比迄今为止所描述的体系明显活性更高的铜-配体催化剂体系，从而使得减少目前一般的36-42h反应时间以及用＞10％的前体浓度进行所述反应来显著改善所述时空收率成为可能。更进一步的意图在于这种方法通过所使用的配体是可溶于水的且因此在水处理之后所述金属进入水相而提供不含铜的产物。本专利技术实现了所有这些目的并且提供一种极具吸引力的偶合醇化物来制备式(III)化合物的方法，该方法将式(II)的化合物与a)醇化物或b)醇R1-OH和碱 在存在含铜催化剂以及配体的条件下反应，其中所述取代基R1至R6、X1至X5以及Hal具有以下含义R1是选自以下的取代基甲基、伯、仲或叔、环状或非环状C1至C12烷基基团、取代的环状或非环状C1至C12烷基基团或者苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基基团。R2-5是选自以下的取代基氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基-、芳基烷基-或二芳基-氨基羰基、单烷基-或单芳基氨基羰基、CO2-、烷基-或芳氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基团，或者两个相邻的基团R2-5共同形成芳香族、杂芳香族或脂肪族稠合环；Hal是氯、溴、碘、烷基-磺酸酯或芳基磺酸酯，X1-5相互独立地是碳或氮，或者在每种情况下由形式双键连接的两个相邻的XiRi一起是O(呋喃)、S(噻吩)、NRH或Nri(吡咯)。在这一点上所述方法的特点在于可以实现定量反应，并且所述反应时间一般减少至8-12h。与C，O偶合的各种常规方案相比较，本新方法进一步显示额外的好处，其一般用作配体的低聚乙二醇及聚乙二醇或聚胺没有任何毒性且一般不归类为危险品。所述方法的进一步优点在于所述配体及铜化合物都可容易地从相应的偶合产物中去除，因为，一方面，它们往往非常容易溶于水，这与所述有机偶合产物相反，以及，另一方面，它们往往具有高沸点，这防止在通过蒸馏处理期间污染所述偶合产物。所使用的配体是通式(IV)的非环状和/或环状低聚-及聚乙二醇，低聚-及聚酰胺，或者低聚-或聚氨基乙二醇。 在这一点上，式(IV)中的R7-8是选自以下的取代基{氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，CF3、取代的环状或非环状烷基基团}。所述基团R7及YR8还可以一起形成环。k是单元的数目以及n是k]单元的数目，其中k是＞0的整数以及n是＞1的整数。所述杂原子X及Y相互独立地是氧或氮(NH或NRi)，对于它们，可能同时是氮(NH或NRi)以及同时是氧或者互相分别是氧(NH或NRi)或氮。在式(IV)中的基团R是选自以下的单元的取代基{氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅲ）的化合物的方法，该方法将式（Ⅱ）的化合物与ａ）醇化物或ｂ）醇Ｒ１－ＯＨ和碱＊＊＊在存在含铜催化剂以及配体的情况下反应，其中所述取代基Ｒ１至Ｒ６、Ｘ↓［１］至Ｘ↓［５］以及Ｈａｌ具有以下含义：Ｒ１是选自以下的取代基：甲基、伯、仲或叔、环状或非环状Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１２］烷基基团、取代的环状或非环状Ｃ↓［１］至Ｃ↓［１２］烷基基团或者苯基、取代苯基、杂芳基或取代杂芳基基团；Ｒ２－５是选自以下的取代基：氢、甲基、伯、仲或叔、环状或非环状的且其中一或多个氢原子任选地被氟或氯替换的烷基基团，例如，ＣＦ↓［３］、取代的环状或非环状烷基基团、烷氧基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基、烷硫基、芳硫基、二芳基膦基、二烷基膦基、烷基芳基膦基、二烷基－、芳基烷基－或二芳基－氨基羰基、单烷基－或单芳基氨基羰基、ＣＯ↓［２］↑［－］、烷基－或芳氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氰基基团，或者两个相邻的基团Ｒ２－５共同形成芳香族、杂芳香族或脂肪族稠合环；Ｈａｌ是氯、溴、碘、烷基－磺酸酯或芳基磺酸酯，Ｘ↓［１－５］相互独立地是碳或氮，或者在每种情况下由形式双键连接的两个相邻的Ｘ↓［ｉ］Ｒ↓［ｉ］一起是Ｏ、Ｓ、ＮＲＨ或ＮＲ↓［ｉ］。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A穆特，BJ劳施，
申请(专利权)人：齐明药化，
类型：发明
国别省市：DE[德国]