环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物制造技术

本发明专利技术提供了环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物以及使用它们通过拮抗５－ＨＴ１Ａ受体和调节５－羟色胺水平例如来治疗、预防和／或改善中枢神经系统疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求于2005年2月17日提交的临时申请序列号60/653,666的权益，其公开内容整体引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物、含有它们的药物组合物以及它们例如用作5-羟色胺调节剂的方法。
技术介绍
重症抑郁性障碍影响着全世界估计3.4亿人。抑郁症是最常被诊断的精神病学紊乱，根据世界卫生组织，它是第四大公共健康问题。如果不进行治疗，抑郁症的影响可以破坏、使人们丧失进行日常活动的能量或动力，并且在一些情况下可导致自杀。该紊乱的症状包括悲伤感或空虚感、对几乎所有活动都没有兴趣或快乐、无价值感或不适当的犯罪感。除了抑郁症的个人损失外，由于早产儿死亡、生产力丧失和旷工，仅在美国该紊乱还导致了超过400亿美元的年损失。 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)在治疗抑郁症和有关疾病中已经取得了重大成功，自从20世纪80年代以来其已经成为开得最多的处方药之一。最众所周知的一些是氟西汀、含曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰。尽管与三环抗抑郁药(TCA)相比它们具有有利的副作用性质，但是它们具有其特有的由非选择性刺激5-羟色胺能位点所引起的一组副作用。它们起效缓慢，经常花费数周来产生其完全的治疗作用。此外，它们对不足三分之二的患者有效。 SSRI通过阻断神经元对5-羟色胺的重摄取而起作用，这可趋于增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，并由此增加突触后5-羟色胺受体的激活。虽然单剂量的SSRI可以抑制神经元的5-羟色胺转运蛋白并因此可期望增加突触的5-羟色胺，但是临床改善仅在长期治疗后才可获得。已经表明，SSRI的抗抑郁作用起效缓慢是由5-羟色胺能细胞体邻近处的5-羟色胺水平增加所引起的。这些过量的5-羟色胺可激活体树自身受体5-HT1A受体，其降低细胞发放活性(firing activity)，从而使主要前脑区域中5-羟色胺的释放降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁药急剧引起的突触5-羟色胺的增加。体树自身受体随时间的延长而变得脱敏，使SSRI的全部作用被表达在前脑中。这段时间相应于抗抑郁活性开始的潜伏期。 与SSRI相比，在SSRI作用的潜伏期中5-HT1A激动剂或部分激动剂可直接作用于突触后5-羟色胺受体而增加5-羟色胺能神经传递。因此，5-HT1A部分激动剂丁螺环酮和吉哌隆以及5-HT1A激动剂氟辛克生已经在治疗抑郁症的临床试验中显示出了效能。此外，这些物质还可以刺激体树自身受体，由此可加速其脱敏并减短SSRI的潜伏期。具有双重抗抑郁作用机制(即通过阻断神经元对5-羟色胺的重摄取而增加5-羟色胺水平和使体树自身受体脱敏)的物质可期望具有更大的效能并由此降低对治疗有抗性的患者的数目。的确，对标准SSRI治疗而言丁螺环酮的增加已经表明在起初对标准抗抑郁治疗没有响应的患者中可产生显著的临床改善。 但是，目前的治疗方案缺少有效地显示出双重抗抑郁作用机制的单独的化合物，即不仅抑制或阻断5-羟色胺的重摄取(并由此增加突触中5-羟色胺的水平)而且还拮抗5-HT1A受体(并由此减少潜伏期)的化合物。本专利技术涉及这些以及其它重要的目的。 专利技术概述 一方面，本专利技术提供了例如用作5-羟色胺调节剂的新的环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物。 根据本专利技术的某些化合物是式I的那些化合物或其可药用盐 其中 R1、R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基(carboalkoxy)、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氮基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； W是N、NR6或CR6； R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； R2是氢、烷基、环烷基、CH2环烷基或苄基； X和Y独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R8)＝N-、-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R7)N＝C(R9)-、-CH＝C(R7)C(R9)＝CH-、-N＝C(R10)O-、-NH-C(R11)＝CH-、NH-C(R17)O-、＝N-O-C(R18)＝、-NH-N-C(R18)-、-NH-(CR17)＝N-、-NH-C(R10)＝CH-、-O-C(＝O)C(R9)-、-O-C(R7)C(R9)-、-O-C(＝O)-NR9-、-O-C(R9)＝CH-、-O-N＝C(R9)-或-O-C(R9)＝N； R7和R8独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基； R9是氢或烷基； R10是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； R11是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基； Z是N(R12)、O、S或C(R13R14)； R12、R13和R14独立地是氢或烷基； R15和R16每次出现时独立地是H或C1-C3烷基； R17是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基； R18是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基； Q是O、S或CH2； 虚线表示任选的双键；且 n和m独立地是整数0、1、2或3。 在以上式I中所标明的R1基团优选是氢和甲基。 在以上式I中所标明的R2基团优选是氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。 在以上式I中所标明的R3、R4和R5基团优选是氢、氟、氯、氰基和三氟甲氧基。 在以上式I中所标明的R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14基团优选是氢和甲基。 在以上式I中所标明的X和Y基团优选是其中X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)C(R9)＝CH-、N＝C(R7)N＝C(R9)-和-NH-C(R11)＝CH-的那些。 在以上式I中所标明的X和Y基团还优选是其中X和Y与它们连接的原子一起形成-N＝C(R7)O-、-NH-C(R10)＝N-或-NH-C(R11)＝CH-的那些。 在以上式I中所标明的W基团优选是CR6。在以上式I中所标明的R6基团优选是氢、氟、氯、氰基和三氟甲氧基。 在以上式I中所标明的Z基团优选是NR12和S。 在以上式I中所标明的Q基团优选是O和CH2。 在以上式I中所标明的n和m优选是1和2。 在一个实施方案中，本专利技术还涉及式II化合物或其可药用盐 其中 R3、R4和R5独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、OR9、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基； W是N、NR6或CR6； R6是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊Ⅰ；其中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、ＯＲ↓［９］、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；Ｗ是Ｎ、ＮＲ↓［６］或ＣＲ↓［６］；Ｒ↓［６］是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、ＯＲ↓［９］、三氟甲氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基或苯基；Ｒ↓［２］是氢、烷基、环烷基、ＣＨ↓［２］环烷基或苄基；Ｘ和Ｙ独立地是氢、卤代基、羟基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷烃磺酰基、烷烃磺酰氨基、苯基，Ｘ和Ｙ与它们连接的原子一起形成－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｒ↓［８］）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｒ↓［９］）＝ＣＨ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［９］）－、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｒ↓［９］）＝ＣＨ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［１０］）Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ↓［１１］）＝ＣＨ－、ＮＨ－Ｃ（Ｒ↓［１７］）Ｏ－、＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［１８］）＝、－ＮＨ－Ｎ－Ｃ（Ｒ↓［１８］）－、－ＮＨ－（ＣＲ↓［１７］）＝Ｎ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ↓［１０］）＝ＣＨ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ↓［９］）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｒ↓［９］）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↓［９］－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［９］）＝ＣＨ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［９］）－或－Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［９］）＝Ｎ；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地是氢、卤代基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或烷基；Ｒ↓［９］是氢或烷基；Ｒ↓［１０］是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或烷基；Ｒ↓［１１］是氢、卤代基、三氟甲基、五氟乙基或烷基；Ｚ是Ｎ（Ｒ↓［１２］）、Ｏ、Ｓ或Ｃ（Ｒ↓［１３］Ｒ↓［１４］）；Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］独立地是氢或烷基；Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］每次出现时独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［１７］是氢、卤代基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、烷基、烷酰氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基或烷烃磺酰氨基；Ｒ↓［１８］是氢、羧基、氰基、甲酰胺基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AL萨布，RL沃格尔，GP斯塔克，DA埃夫拉德，AA菲利，L克里什楠，AWY陈，J任，C古伊诺索，RB褒迪，JYC赛，李燕芳，CJ斯坦顿三世，A尼基滕柯，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]