一种头孢喹肟晶体及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种头孢喹肟晶体及其制备方法，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰。向头孢喹肟的溶液中加入活性炭，搅拌、过滤；滤液加入到有机溶剂中，得到头孢喹肟晶体。方法简单、收率高、成本低；药用安全。

Cefixime crystal and preparation method thereof

The invention discloses a cefquinome crystal and a preparation method thereof. The X- ray powder diffraction pattern in the diffraction angle 2 theta = 7.5 + 0.1, 7.9 + 0.1, 9.7 + 0.1, 10.1 + 0.1, 12 + 0.1, 13.8 + 0.1, 14.5 + 0.1, 15.5 + 0.1, 16 + 0.1, 17 + 0.1, 18.5 + 0.1, 19.8 + 0.1, 20.5 + 0.1, 20.9 + 0.1, 22.6 + 0.1, 22.9 + 0.1, 23.7 + 0.1, 24.2 + 0.1, 25.3 + 0.1, 26.3 + 0.1, 28.7 + 0.1, 31.2 + characteristic peak of 0.1 degrees. The activated carbon is added into the solution of the cefixime, and the mixture is stirred and filtered. The method has the advantages of simple method, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学工程结晶
，具体涉及一种头孢喹肟晶体及其制备方法。
技术介绍
头孢喹肟，又名头孢喹诺、头孢喹咪，分子式C23H24N6O5S2，分子量528.69，CAS号84957-30-2，化学名称：1-(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基内盐，结构式如I所示。自德国赫斯特公司(HoechstAG)二十世纪八十年代开发出头孢喹肟至今，市售头孢喹肟药物不论是固体制剂还是注射剂使用的原料药都是其硫酸加成盐——硫酸头孢喹肟的固体形式。硫酸头孢喹肟，分子式C23H24N6O5S2·H2SO4，分子量626.69，CAS号118443-89-3，化学名称：1-(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐，结构式如II所示。硫酸头孢喹肟在体内的有效药用成分实际是其游离碱头孢喹肟，这是硫酸头孢喹肟常被简称为头孢喹肟的原因。作为第四代动物专用头孢类抗生素，硫酸头孢喹肟克服了前三代头孢对阴性菌作用相对较弱的缺点，抗菌谱广、毒副作用小，广泛用于牛猪等细菌性疾病的防治。目前，关于该药物的专利大都是针对头孢喹肟加成盐的。作为其合成过程的中间体，头孢喹肟一般存在于溶液中，没有固态。制备过程中涉及的头孢喹肟不论是来自上游合成产物，还是通过头孢喹肟加成盐与碱反应制得，都以溶液形式存在。专利CN101108858A公开了一种制备硫酸头孢喹肟的方法，向来自于上游合成产物的萃取液——头孢喹肟溶液中加入硫酸制得头孢喹肟硫酸盐。CN101050220A公开了另一种硫酸头孢喹肟的制备方法，分两步，步骤(1)头孢喹肟与氢碘酸反应制备头孢喹肟二氢碘酸盐，所用头孢喹肟存在于上游合成产物的溶液中；步骤(2)二氢碘酸头孢喹肟经离子交换、萃取、硫酸酸化制备硫酸头孢喹肟，中间体头孢喹肟存在于溶液中。专利CN102002058B、US4845087和US5747484公开了多种头孢喹肟酸加成盐的制备方法，涉及的头孢喹肟不论是作为原料、还是作为中间体，都是以溶液形式存在。专利CN102471350公开了一种制备硫酸头孢喹肟微米级晶体颗粒的方法，在一定条件下向游离碱头孢喹肟溶液中加入酸制备满足粒度要求的硫酸头孢喹肟。硫酸头孢喹肟为脂溶性固体，极难溶于水和一般有机溶剂，实际使用时主要采用三种剂型和给药方式。一是固体剂型添加到饲料中喂食，但药物消耗量大、有效利用率低，药量不易控制，且疗效慢。二是乳剂或悬浮剂注射给药，但吸收速度慢、生物利用度低；而且微粉容易堵塞针头，增大推针阻力，给注射带来不便。三是制备成澄清注射剂，但推针阻力大、注射给药仍然多有不便。溶解性差给用药带来诸多不便，且后两种剂型都需要增加微粉化处理过程，生产成本高。申请人前期研究发现，硫酸头孢喹肟脱酸后形成的头孢喹肟固体易溶于水，因此比硫酸头孢喹肟具有更快的吸收速度和更高的生物利用度。而且如果将其制备成澄清水溶性注射剂，用药更安全、方便。因此，头孢喹肟比硫酸头孢喹肟具有更好的应用前景。但至今没有头孢喹肟固体药品问世，也没有从溶液中结晶头孢喹肟的文献报道。申请人前期研究发现，采用溶液结晶方法制备头孢喹肟的过程中常发生液液相分离现象——原本均一的溶液出现第二个液相，该液相富含头孢喹肟，粘稠如油状物，牢固的粘附在釜底，结晶过程难以为继。而且，即使克服油析现象的发生，制得的头孢喹肟也往往是无定型态。无定型是一种热力学不稳定的固体状态，没有固定的熔点、易潮解、热分解温度低，因此无定形药物的保质期短，甚至有安全隐患。这些可能是至今尚未见头孢喹肟晶体制备方法、市场上仍然没有头孢喹肟产品的一个重要原因。因此非常有必要开发一种能避免油析、制备晶态头孢喹肟的结晶及方法。
技术实现思路
本专利技术公开了一种头孢喹肟晶体及其制备方法，所得头孢喹肟晶体性质稳定，在水中溶解度大，药用安全方便。本专利技术所述的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰，如附图1所示。本专利技术所述的头孢喹肟晶体TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重(5.3±0.1)％，在150±2℃开始放热失重，如附图2所示。本专利技术所述的头孢喹肟晶体的制备方法，包括以下步骤：(1)在3～30℃条件下，向浓度为每毫升水含有0.05～0.25克头孢喹肟的溶液中加入活性炭，然后搅拌，过滤；(2)在3～30℃搅拌条件下，将滤液加入到有机溶剂中，继续搅拌2～12小时，过滤、洗涤、干燥，得到头孢喹肟晶体。步骤1中，所述的头孢喹肟溶液来自上游反应、萃取、浓缩得到的溶液，或通过头孢喹肟酸加成盐，如硫酸头孢喹肟、盐酸头孢喹肟制备。步骤1中通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，先将中强碱或碱性盐溶于水中，加入头孢喹肟酸加成盐，3～30℃搅拌下反应至溶液澄清，然后加入有机溶剂，滤除析出的无机盐。具体地，步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，使用的中强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡中的一种，碱性盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种；中强碱或碱性盐加入量要保证头孢喹肟酸加成盐完全脱酸，对一元碱或一价酸根碱性盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱或碱性盐与硫酸头孢喹肟的摩尔比为2.0～3.0:1，对二元碱或二价酸根碱性盐，如氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾，碱或碱性盐与硫酸头孢喹肟的摩尔比是1.0～1.5:1。步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，加入的有机溶剂选自醇类、酮类或酯类，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种，有机溶剂用量是溶液中水体积的1.5～3倍。步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢喹肟晶体，其特征是X‑射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种头孢喹肟晶体，其特征是X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.5±0.1，7.9±0.1，
9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1，17.0
±0.1，18.5±0.1，19.8±0.1，20.5±0.1，20.9±0.1，22.6±0.1，22.9±0.1，23.7±
0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的头孢喹肟晶体，其特征是TG-DSC曲线在40～110℃吸热失重
(5.3±0.1)％，在150±2℃开始放热失重。
3.如权利要求1或2所述的头孢喹肟晶体的制备方法，其特征是步骤如下：
(1)在3～30℃条件下，向浓度为每毫升水含有0.05～0.25克头孢喹肟的溶液中加入
活性炭，然后搅拌，过滤；
(2)在3～30℃搅拌条件下，将滤液加入到有机溶剂中，继续搅拌2～12小时，过滤、

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍颖，戚荣宝，王利平，李旭东，郝红勋，侯宝红，刘爱玲，王静康，
申请(专利权)人：天津大学，瑞普天津生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12