用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的 1， 6 -取代的制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物Ｓ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物 专利
本专利技术涉及对催产素受体具有有效和选择性拮抗作用的新二酮哌嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。
技术介绍
US5817751描述了用于合成各种二酮哌嗪衍生物的组合和固相方法以及这些方法生成各种二酮哌嗪衍生物库的用途。 WO99/47549描述了作为果糖1，6-双磷酸(FBPase)抑制剂的二酮哌嗪衍生物，包括3-苄基-2，5-二酮哌嗪衍生物。 WO99/38844描述了制备N--2-氨基乙酰胺化合物以及将其环化得到特别是二酮哌嗪衍生物的方法。 WO99/37304描述了作为因子Xa抑制剂的氧杂杂环基化合物，包括氧杂哌嗪基化合物。 WO03/053443描述了对催产素受体具有选择性拮抗活性的二酮哌嗪衍生物。 WO2005/000840描述了对催产素受体具有选择性拮抗活性的二酮哌嗪衍生物。 激素催产素是有效的子宫收缩剂，因而可用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间同样显著增加＞100倍，在分娩时(产期前和期间)达到高峰。 产期前生育/分娩(在24-37周之间)导致大约60％的胎儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该可用于预防或控制预产期前分娩(pre-term labour)。 专利技术概述 我们业已发现一类对催产素受体显示出作为选择性拮抗剂特别有用水平的活性的二酮哌嗪衍生物。 专利技术详述 本专利技术提供了至少一种选自式(I)化合物及其生理学上可接受的衍生物中的化学实体 其中 A表示任选被一个或多个C1-4烷基取代的C1-4亚烷基； 环B表示单-、二-或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个可独立地选自下述的R1基团取代C1-6环烷基、C1-6烷基、C1-6环烷氧基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-S(O)n杂环基或-S(O)n杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自卤素、羟基、-NR3R4、硝基、氰基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12； R2表示C3-7烷基、C3-7环烷基或苯基，其中的每个可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代C1-4烷基或C3-7环烷基； R3和R4独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a； 或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3aR4a、COR5、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a)； R3a和R4a独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基； 或者R3a和R4a和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基)； R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4； R6表示C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4； R7表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)； R8表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4； 或者R7和R8和与它们相连的原子一起形成4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4； R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种或多种选自式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ表示任选被一个或多个Ｃ↓［１－４］烷基取代的Ｃ↓［１－４］亚烷基；环Ｂ表示单－、二－或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自Ｏ、Ｓ或Ｎ中的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个可独立地选自下述的Ｒ↑［１］基团取代：Ｃ↓［１－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］环烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、－Ｏ杂环基、－Ｏ杂芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］杂环基或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］杂芳基（其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟Ｃ↓［１－４］烷基、三氟Ｃ↓［１－４］烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６］、杂芳基、杂环基、芳基或－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］）；或者Ｒ↑［１］可以另外独立地选自：卤素、羟基、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、硝基、氰基、三氟Ｃ↓［１－４］烷基、三氟Ｃ↓［１－４］烷氧基、羧基、－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＣＯＲ↑［５］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［７］ＣＯＲ↑［８］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或－ＮＲ↑［１１］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１２］；Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［３－７］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基或苯基，其中的每个可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、三氟Ｃ↓［１－４］烷基、三氟Ｃ↓［１－４］烷氧基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［５］、杂芳基、杂环基、芳基或－ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［４ａ］；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］和与它们相连的Ｎ－原子一起形成５－或６－元杂芳基或４－至７－元杂环基环，该环可以另外含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｓ或Ｎ中的杂原子；以及其中所述５－或６－元杂芳基或４－至７－元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、三氟Ｃ↓［１－４］烷基、三氟...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林A利奇，约翰利德尔，西蒙皮斯，乔安妮菲利普，伊恩ED史密斯，拉蒙特R特雷尔，张静，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]