一种复方α‐酮酸片的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种复方α‐酮酸片及其制备工艺，将主药中的酮酸钙部分与非酮酸钙部分分别制粒，然后总混、压片、包衣，从而减少了复方α‐酮酸片的杂质含量，同时改善药物的长期稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种复方α‐酮酸片及其制备工艺。
技术介绍
慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。复方α‐酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必需氨基酸活性成分配合α‐酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α‐羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为：L‐醋酸赖氨酸、L‐苏氨酸、L‐色氨酸、L‐组氨酸和L‐酪氨酸；α‐酮或α‐羟基酸为4种酮代氨基酸钙和1种羟代氨基酸钙，分别为：消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙。复方α‐酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶运转氨基作用合成相应的L‐氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。专利CN200810224131.2、CN201010105058.4、CN201210488447.9、CN201310435761.5与CN20141048844.7分别公开了相关复方a‐酮酸片的制备方法，都采用混合制粒的方法制备，药物在存放过程中不稳定，酮酸钙部分与氨基酸部分发生氨基与酮基的缩合反应，产生杂质，有关物质容易超过标准。专利CN201110437147.3公开了一种复方α‐酮酸片及其制备工艺，采用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺，其偏酸性组分有L‐苏氨酸、L‐色氨酸、L‐酪氨酸3个组分，其他7种为偏碱性成分，在偏碱性成分混合制粒制备过程中，偏碱性成分中的L‐醋酸赖氨酸和L‐组氨酸容易与酮酸钙成分发生氨基与酮基的缩合反应，产生杂质，处方中另外加有10‐12mg的滑石粉，患者服用可能产生潜在的致癌作用。专利CN201310439809.X公开了一种复方a‐酮酸片及其制备工艺，也采用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺，其偏酸性组分有L‐醋酸赖氨酸、L‐苏氨酸、L‐色氨酸、L‐酪氨酸4个组分，其他6种为偏碱性成分，但同样原因，在制粒过程中，偏碱性成分中，L‐组氨酸容易与酮酸钙成分发生氨基与酮基的缩合反应，产生杂质。专利CN201010193155、CN201110272455.5将主药分成酮酸钙部分和氨基酸部分分别制粒，但分类并不科学，仍然会发生物料之间的反应，消旋羟蛋氨酸钙中的羟基，由于甲硫基的作用，会增加羟基的亲核性，在制粒过程中与其他酮酸钙的酮羰基生成半缩醛结构，产生杂质，另外滑石粉的量较大，滑石粉中如果残留有石棉成分则会暴露出用药安全的问题。可见国内现有的复方α‐酮酸片处方和工艺暴露出的问题还需要继续调整和完善。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种制备工艺简单，生产过程与最终产品性质稳定的复方α‐酮酸片制剂及其制备工艺。本专利技术提供了一种治疗慢性肾脏病的复方α‐酮酸片剂，包括片芯和包衣，片芯包括酮酸钙部分和非酮酸钙部分，酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：非酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：作为一种优化方案，所述粘合剂A为聚维酮，阿拉伯胶中的一种或几种，所述粘合剂B为羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种或几种，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。作为另一种优化方案，所述片芯部分还包括润滑剂。作为进一步的优化配方，所述润滑剂为硬脂酸镁与微粉硅胶。作为更进一步的优化方案，所述复方α‐酮酸片的酮酸钙部分和非酮酸钙部分分别制粒。本专利技术还公开了上述复方α‐酮酸片的制备方法，制备过程包括湿法制粒，将酮酸钙部分和非酮酸钙部分分别制粒。作为优选的制备方案，其过程如下：a)称取质量份数量的消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙、填充剂混合均匀，称取粘合剂A，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5％‐15％的粘合剂A溶液，加入到混匀的酮酸钙部分主药中，制粒，干燥，整粒，得酮酸钙部分；b)称取质量份数量的消旋羟蛋氨酸钙、L‐醋酸赖氨酸、L‐组氨酸、L‐苏氨酸、L‐色氨酸、L‐酪氨酸、填充剂混合均匀，称取粘合剂B，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5％‐15％的粘合剂B溶液，加入到混匀的非酮酸钙部分主药中，制粒，干燥，整粒，得非酮酸钙部分；c)将上述两部分混合均匀，加入润滑剂和药学上允许的其他辅料，混匀，压片；d)包衣。作为一种改进方法，步骤a)与b)中所述的醇溶液为乙醇溶液。作为一种改进方法，包衣过程的包衣材料为E100。本专利技术中所用的消旋酮异亮氨酸钙，酮亮氨酸钙，酮苯丙氨酸钙，酮缬氨酸钙，消旋羟蛋氨酸钙，L‐醋酸赖氨酸，L‐苏氨酸，L‐色氨酸，L‐组氨酸，L‐酪氨酸为药用级的，通过商购得到，各种辅料都是本领域己知的，也通过商购得到，符合国家标准。有益效果：1、采用酮酸钙部分与非酮酸钙部分分别制粒，不同于现有技术的是本专利技术将消旋羟蛋氨酸钙与氨基酸等组成非酮酸钙部分，与酮酸钙部分分开制粒，在制剂生产过程中避免了物料之间的相互作用，没有新的杂质产生，长期留样研究，杂质也未见增加，用药安全性大大提高。2、所用润滑剂为硬脂酸镁与微粉硅胶等辅料，避免使用滑石粉，减少致癌物质的引入。附图说明图1是市售和实施例1所得片剂在0.1mol/L盐酸中钙盐的溶出曲线。具体实施方式以下实施例中使用的含量测定方法：酮(或羟)氨基酸钙按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。色谱条件与系统适用性试验：用亲水性的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5C18‐PAQ，250mm×4.6mm)，以0.05mol/L磷酸二氢钠和0.02mol/L的高氯酸钠的混和溶液(用磷酸调节pH至2.5±0.05)‐乙腈(96∶4)为流动相，柱温为30℃，检测波长为2l0nm。理论板数按α‐酮苯丙氨酸钙峰计算，应不低于2000，各种α‐酮(或羟)代氨基酸钙峰与相邻色谱峰的分离度应符合要求。对照品溶液的制备：取酮缬氨酸钙对照品约43mg，消旋酮异亮氨酸钙对照品约34mg，酮亮氨酸钙对照品约51mg，消旋羟蛋氨酸钙对照品约30mg，酮苯丙氨酸钙对照品约34mg(以上对照品均按无水物计算)，精密称定，置同一100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方α‐酮酸片，包括片芯和包衣，片芯包括酮酸钙部分和非酮酸钙部分，其特征在于，酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：非酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：

【技术特征摘要】
1.一种复方α‐酮酸片，包括片芯和包衣，片芯包括酮酸钙部分和非酮酸钙
部分，其特征在于，酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：
非酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成：
2.根据权利要求1所述的复方α‐酮酸片，其特征在于，所述粘合剂A为聚维酮、
阿拉伯胶中的一种或几种，所述粘合剂B为羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种
或几种，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的复方α‐酮酸片，其特征在于，所述片芯部分还包括润
滑剂。
4.根据权利要求3所述的复方α‐酮酸片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁
与微粉硅胶。
5.根据权利要求1所述的复方α‐酮酸片，其特征在于，酮酸钙部分和非酮酸钙
部分分别制粒。
6.一种如权利要求1‐4任一项所述复方α‐酮酸片的制备方法，制备过程包括湿

\t法制粒，其特征在于，将酮酸钙部分和非酮酸钙部分分别制粒。
7.根据权利要求6所述的复方α‐酮酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卓异，陈爱军，李德富，黄安民，
申请(专利权)人：南京生命能科技开发有限公司，南京白敬宇制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32