一种含有氨基酸衍生物的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含有氨基酸衍生物的组合物。一种药物组合物，包括氨基酸衍生物、氨基酸和羟苯磺酸钙。本发明专利技术选择特定的氨基酸酸衍生物、氨基酸和羟苯磺酸钙的配伍，根据药效试验结果，针对慢性肾病，两者可以产生增加药效的协同作用。的协同作用。

【技术实现步骤摘要】
一种含有氨基酸衍生物的组合物


[0001]本专利技术涉及一种含有氨基酸衍生物的组合物,具体涉及一种含有氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代的氨基酸衍生物和氨基酸以及羟苯磺酸钙的组合物，以及他们在制备治疗慢性肾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]慢性肾脏病(CKD)是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月)，包括肾GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因GFR下降(<60ml/min
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1.73m2)超过3个月。其高发病率(目前我国40岁以上人群的患病率超过了10％)和高病死率的特点，使其已成为严重影响我国人民健康的一种疾病。
[0003]慢性肾病发展的最终结果是终末期肾衰竭(ESRF)，患者将不得不依赖肾替代治疗维持生命。由于ESRF患者的死亡率较高，生存质量较低，因此延缓慢性肾功能不全进展，避免或推迟进入ESRF状态是目前CKD的主要治疗方法。
[0004]低蛋白饮食治疗作为延缓慢性肾功能不全的重要治疗手段，其可以降低肾小球内高灌注、高血压及高滤过，减少蛋白尿，从而减慢CRF患者肾小球硬化及间质纤维化的进展。但是如果仅仅简单的通过控制饮食来实现低蛋白饮食治疗，患者在接受低蛋白饮食治疗过程中需要面对必需氨基酸摄入不足和蛋白质中非优质氨基酸代谢产生的尿素加重肾脏负担等问题。因此，20世纪70年代以约翰斯
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霍普金斯医学院Mackenzie Walser为代表的学者在氨基酸-酮酸循环的理论基础上提出了使用必需氨基酸的酮酸衍生物配合低蛋白饮食治疗慢性肾病的设想并展开了相关研究。在此基础上，费森尤斯公司于1975年申请首个用于慢性肾病治疗的酮酸/氨基酸组合物专利(专利DE2531299)。从上个世纪70年代末开始，费森尤斯公司和Clintec公司分别上市了Alfa Kappa和相关处方如下：
[0005]处方(费森尤斯)
[0006]原料药用量(mg)消旋酮异亮氨酸钙67酮亮氨酸钙101酮苯丙氨酸钙68酮缬氨酸钙86消旋羟蛋氨酸钙59L-赖氨酸醋酸盐105L-苏氨酸53L-色氨酸23L-组氨酸38L-酪氨酸30
[0007]Alfa Kappa处方(费森尤斯)
[0008]原料药用量(mg)消旋酮异亮氨酸钙67酮亮氨酸钙101苯丙酮酸钙68酮缬氨酸钙86消旋羟蛋氨酸钙59L-赖氨酸醋酸盐105L-苏氨酸53L-组氨酸38L-酪氨酸30
[0009]处方(Clintec)
[0010]原料药用量(mg)酮异亮氨酸，L-鸟氨酸盐153酮亮氨酸，L-赖氨酸盐162酮亮氨酸，L-组氨酸盐一水合物51酮缬氨酸，L-鸟氨酸盐73酮缬氨酸，L-赖氨酸盐77消旋羟蛋氨酸钙28L-苏氨酸74L-酪氨酸151
[0011]上述处方中苏氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、赖氨酸等为肾病患者所需的氨基酸，直接以氨基酸的形式进行补充；缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸以酮酸/羟基衍生物以钙盐或氨基酸盐的形式存在，其中酮缬氨酸、酮亮氨酸、消旋酮异亮氨酸、酮苯丙氨酸摄入人体后在转氨酶和辅酶(维生素B6族化合物)的作用下利用多余的非必需氨基酸上的氨基直接生产对应的氨基酸，消旋羟蛋氨酸则需要先在脱氢酶的作用下生成酮酸再发生上述反应。氨基酸衍生物的转氨基作用不但能够生成对应的氨基酸满足了患者对此类氨基酸的需求，同时转氨基作用还提高了患者体内的氮的利用率，改善患者的氮平衡，降低非必需氨基酸代谢产生的尿素对残存肾功能的负担。
[0012][0013]羟苯磺酸钙(Calcium Dobesilate，结构式如下图所示)是一种用于改善毛细血管微循环的药物，其作用于毛细胞血管的内皮细胞层和基底层，调节和改善毛细血管的通透性和柔韧性，增加毛细血管壁的抵抗力，降低其通透性，对淋巴循环系统有活化作用，降低血液及血浆黏稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚集性，降低血浆黏度，从而防止血栓形成，其目前常用于微血管病变相关的疾病。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的之一是提供一种药物组合物，包括氨基酮酸衍生物、氨基酸和羟苯磺酸钙。
[0015]本专利技术的另一目的是提供该药物组合物的应用。
[0016]一种药物组合物，包括氨基酸衍生物、氨基酸和羟苯磺酸钙。
[0017]作为本专利技术的一种优选，所述的氨基酸衍生物为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐或有机盐；优选缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸中任意一种或多种的α位酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐和有机盐。
[0018]作为本专利技术的一种优选，所述的矿物盐为钙盐、钠盐或镁盐，优选钙盐。
[0019]作为本专利技术的一种优选，所述的有机盐为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物与碱性氨基酸所成的盐。
[0020]作为本专利技术的一种优选，所述的氨基酸选自必需氨基酸或慢性肾病患者所需的氨基酸，优选赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸中的多种。
[0021]作为本专利技术的一种优选，所述的药物组合物中异亮氨酸衍生物：亮氨酸衍生物：苯丙氨酸衍生物：缬氨酸衍生物：蛋氨酸衍生物：赖氨酸盐：苏氨酸：色氨酸：组氨酸：酪氨酸：羟苯磺酸钙的摩尔比为200～700：300～900：0～300：280～700：50～300：850～950：400～700：0～200：0～400：100～900：1～500；优选200～600：300～800：0～200：300～600：50～200：450～950：400～650：0～150：0～300：150～850：120～350。
[0022]作为本专利技术的一种优选，所述的组合物还包括将其制备为口服给药和肠道外给药制剂所需的药物辅料。
[0023]作为本专利技术的进一步优选，所述的组合物还包括将其制备为片剂、胶囊剂或颗粒剂所需的药物辅料。
[0024]本专利技术所述的药物组合物在制备治疗慢性肾病药物中的应用。
[0025]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过将改善慢性肾病营养、改善血液氮平衡和减轻肾功能负担的氨基酸和酮酸/羟基衍生物与具有改善肾脏毛细血管微循环的羟苯磺酸钙复配开发成新的复方制剂，可以实现不同作用机理的联合作用，根据药效试验结果，针对慢性肾病，两者可以产生增加药效的协同作用，能够增大对肾脏的保护作用，更好的延缓慢性肾病的进展。
具体实施方式
[0026]下述实施例举例说明本专利技术，不应被认为是对本专利技术的限制。
[0027]参考例
[0028]按照市售复方α-酮酸片处方给定剂量使用下面的原料制成口服制剂：
[0029]原料药活性物质酸根/碱基物质的量(μmol)物质的量(μmol)用量(mg)消旋酮异亮氨酸钙449.14224.5767酮亮氨酸钙677.06338.53101酮苯丙氨酸钙371.20185.6068酮缬氨酸钙636.35318.1886消旋羟蛋氨酸钙348.6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于包括氨基酸衍生物、氨基酸和羟苯磺酸钙。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的氨基酸衍生物为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐或有机盐；优选缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、酪氨酸中任意一种或多种的α位酮羰基或羟基取代产物的游离酸、矿物盐和有机盐。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的矿物盐为钙盐、钠盐或镁盐，优选钙盐。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的有机盐为氨基酸α位氨基被酮羰基或羟基取代产物与碱性氨基酸所成的盐。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的氨基酸选自必需氨基酸或慢性肾病患者所需的氨基酸，优选赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸中的多种。6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中异亮氨酸衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德富，陈爱军，王卓异，张春，
申请(专利权)人：南京生命能科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：