一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法。所述的蔗糖铁复合物中铁含量与总糖含量的比例为1:11.9至1:16.5，复合物pH9.0

【技术实现步骤摘要】
一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于制药领域，涉及一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]铁是人体必须的微量元素，缺铁的治疗对缺铁性贫血的病人是十分必要的，静脉注射铁剂是治疗多种缺铁性疾病的有效手段，如严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病(如透析患者)。
[0003]蔗糖铁复合物是目前广泛应用的抗缺铁性贫血的补铁剂，相比传统意义上的口服补铁剂(如硫酸亚铁，富马酸铁等)，具有吸收好、副作用低的优点，特别适用于肾脏疾病血液透析所导致的缺铁性贫血。
[0004]蔗糖铁复合物原研厂家为瑞士维福国际公司，通常而言，原研厂家详细的制备工艺参数都是企业的核心机密，无法通过公开渠道获得。本实验室参考现有文献报道的制备方法制备蔗糖铁注射液，结果发现产品T75结果远大于20分钟，而根据原研厂家维福公司报道的专利CN1685227B，其中要求蔗糖铁体外T75应不超过20分钟。
[0005]蔗糖铁复合物区别于常规的小分子化合物，在国际上通常将其划分为非生物复杂类化合物(Non
‑
Biological Complexes Drugs，简称NBCDs)，由于其化学结构难以准确表征，美国食品和药品监督管理局(简称FDA)在2013年发布了针对本品仿制药开发的技术指南《Draft Duides On Iron Sucrose》，对本品的体内生物等效性研究提出了具体的要求：
[0006]研究类型：空腹
[0007]设计：单剂量、随机、平行的体内研究
[0008]规格：100mg/5mL(剂量100mg)
[0009]研究对象：健康男性和女性，普通人群
[0010]额外注释：该产品需不经稀释地、在超过5分钟的时间缓慢静脉注射100mg。
[0011](在适当的体液中)需测定的被分析物：测定如下的每一项：
[0012]1.血清[总铁][0013]2.血清[转铁蛋白结合铁](TBI)
[0014]生物等效性(90％置信区间)基于：
[0015]·
在所有时间点测定的总铁和转铁蛋白结合铁的浓度差异的最大值；以及
[0016]·
总铁的AUC和转铁蛋白结合铁的AUC的差异。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是提供一种新型蔗糖铁复合物及其制备方法，本专利技术提供的蔗糖铁复合物与原研药物体内生物等效，同时制备方法较现有公开技术具有条件温和、生产设备要求低、能耗低、操作简单等特点。
[0018]本实验室研究人员通过反复试验，在蔗糖铁原料药工艺开发过程中意外发现，当蔗糖中加入葡萄糖、麦芽糖、糊精、糖浆的任意一种后，在较现有公开技术更温和的络合反
应条件下，如更低的络合反应温度下，制得的蔗糖铁原料药与原研药物体内生物等效。我们认为上述添加的糖组分在强碱性条件下产生的降解产物可能与蔗糖铁复合物存在协同作用而影响体内生物过程，同时降低了反应活化能。目前，现有公开技术均存在制备工艺条件较苛刻、能耗较高的缺点，且均未表明产物与原研药物的体内生物等效性。
[0019]本专利技术的目的可以通过如下技术方案实现：
[0020]具体的，本专利技术涉及一种用于制备注射剂的蔗糖铁复合物，包含与氢氧化铁复合的游离糖以及少量与氢氧化铁复合的结合糖，其必须同时满足以下条件：蔗糖铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的质量比为1:11.9至1:16.5；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0—11.0；(3)游离糖的质量百分含量介于80
‑
95％；(4)复合物的氧化还原T75小于20分钟。
[0021]优选的用于制备注射剂的蔗糖铁复合物，包含与氢氧化铁复合的游离糖以及少量与氢氧化铁复合的结合糖，其同时满足以下条件：蔗糖铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的比例为1:12.5至1:14.6；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0—10.5；(3)游离糖的质量百分含量介于83
‑
95％；(4)复合物的氧化还原T75小于18分钟。
[0022]进一步优选的用于制备注射剂的蔗糖铁复合物，包含与氢氧化铁复合的游离糖糖以及少量与氢氧化铁复合的结合糖，其同时满足以下条件：(1)铁含量与总糖含量的比例为1:12.5至1:14.0；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0—10.0；(3)游离糖的质量百分含量介于83
‑
92％；(4)复合物的氧化还原T75小于15分钟。
[0023]进一步优选，本专利技术所述蔗糖铁复合物通过以下方法制备得到：
[0024](1)将铁盐溶解用1
‑
1.2倍重量的纯化水溶解，然后加入铁盐重量1.7
‑
2倍当量的碳酸钠溶液；
[0025](2)室温下反应11
‑
14个小时，再用碳酸钠溶液调pH值9.0
‑
13.5；
[0026](3)制备的氢氧化氧铁胶体溶液过滤，然后再按照一定重量比加入多糖混合物与纯化水，接着用氢氧化钠溶液调pH值；所述的多糖混合物由两种糖组成，其中之一为蔗糖，另一种为麦芽糖、葡萄糖、糊精、糖浆的任意一种，两种糖的重量比为10.0:1
‑
17.0:1；
[0027](3)升温络合，直至反应温度上升到50
‑
80℃，再继续反应12
‑
24小时后，反应结束，料液冷却后出料；
[0028](4)上述方法制备的原料药用纯化水按每1ml含20mg铁配成药液，药液再经过121℃高温灭菌15分钟后即得到最终的制剂产品。
[0029]本专利技术所述蔗糖铁复合物的制备方法，包含以下步骤：
[0030](1)将铁盐溶解用1
‑
1.2倍重量的纯化水溶解，然后加入铁盐重量1.7
‑
2倍当量的碳酸钠溶液；
[0031](2)室温下反应11
‑
14个小时，再用碳酸钠溶液调pH值9.0
‑
13.5；
[0032](3)制备的氢氧化氧铁胶体溶液过滤，然后再按照一定重量比加入多糖混合物与纯化水，接着用氢氧化钠溶液调pH值；所述的多糖混合物由两种糖组成，其中之一为蔗糖，另一种为麦芽糖、葡萄糖、糊精、糖浆的任意一种，两种糖的重量比为13.0:1
‑
17.0:1；
[0033](3)升温络合，直至反应温度上升到50
‑
80℃，再继续反应12
‑
24小时后，反应结束，料液冷却后出料；
[0034](4)上述方法制备的原料药用纯化水按每1ml含20mg铁配成药液，药液再经过121℃高温灭菌15分钟后即得到最终的制剂产品。
[0035]作为本专利技术的一种优选，步骤(1)所述水溶性铁盐为氯化铁。
[0036]作为本专利技术的一种优选，步骤(3)多糖与铁(以铁计)的投加重量比为10.5：1至18.5：1，氢氧化钠溶液调pH值本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种蔗糖铁复合物，其中包括少量和氢氧化氧铁复合的蔗糖以及大量未与氢氧化铁复合的游离糖，其特征在于：蔗糖铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的质量比为1:11.9
‑
1:16.5；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0
‑
11.0；(3)游离糖质量占总糖质量介于80
‑
95％；(4)复合物的氧化还原T75小于20分钟。2.根据权利要求1所述的蔗糖铁复合物，其特征在于：蔗糖铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的比例为1:12.5
‑
1:14.6；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0
‑
10.5；(3)游离糖含量介于83
‑
95％；(4)蔗糖铁复合物的氧化还原T75小于18分钟。3.根据权利要求2所述的蔗糖铁复合物，其特征在于：蔗糖铁复合物中(1)铁含量与总糖含量的比例为1:12.5
‑
1:14.0；(2)蔗糖铁复合物pH在9.0
‑
10.0；(3)游离糖含量介于83
‑
92％；(4)蔗糖铁复合物的氧化还原T75小于15分钟。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的蔗糖铁复合物，其特征在于：所述的蔗糖铁复合物通过以下步骤制备得到：(1)将铁盐溶解用1
‑
1.2倍重量的纯化水溶解，然后加入铁盐重量1.7
‑
2倍当量的碳酸钠溶液；(2)室温下反应11
‑
14个小时，再用碳酸钠溶液调pH值9.0
‑
13.5；(3)制备的氢氧化氧铁胶体溶液过滤，然后再按照一定重量比加入多糖混合物与纯化水，接着用氢氧化钠溶液调pH值；所述的多糖混合物由两种糖组成，其中之一为蔗糖，另一种为麦芽糖、葡萄糖、糊精、糖浆的任意一种，两种糖的重量比为10.0:1
‑
17.0:1；(3)升温络合，直至反应温度上升到50
‑
80℃，再继续反应12
‑
24小时后，反应结束，料液冷却后出料；(4)上述方法制备的原料药用纯化水按每1ml含20mg铁配成药液，药液再经过12...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海永，曹光龙，
申请(专利权)人：南京生命能科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：