用于免疫抑制的嘌呤及咪唑并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了用于预防和治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病以及移植排异反应的新的嘌呤和咪唑并吡啶衍生物。这些化合物具有通式（Ⅰ）和（Ⅱ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作免疫抑制剂的嘌呤及咪唑并吡啶衍生物。
技术介绍
在治疗自身免疫性疾病和预防器官与组织的排异反应中，免疫抑制是重 要的临床方法。临床上可用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫 司，它们虽然有效，但是经常引起不希望的副作用，包括肾毒性、高血压、胃肠病症以及牙龈发炎。已知酪氨酸激酶Jak3的抑制剂用作免疫抑制剂(参 见美国专利6,313,129)。非受体胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(Jak)家族成员是细胞因子信号转导 的成分。至今已识别了四个家族成员Jakl、 Jak2、 Jak3以及Tyk2。所述Jaks 在通过细胞因子受体介导的胞内信号转导中起重要作用。 一旦细胞因子与它 们的受体结合，Jaks就被激活并使所述受体磷酸化，产生其他信号分子，尤 其是信号转导蛋白和转录激活物(STAT)家族的成员的停泊位点。虽然Jakl、 Jak2以及Tyk2的表达相对普遍，但是Jak3的表达在时间上和空间上受调节。 Jak3主要在造血谱系的细胞中表达；它在天然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞中组 成性表达，并在T细胞、B细胞以及骨髓细胞中可被诱导(综述于Ortmann等 人，1999以及Yamaoka等人，2004)。 Jak3也在肥大细胞中表达，并通过IgE 受体/FcsRI的交联(Malaviya和Uckun， 1999)提高它的酶活性。已证明一种特异的、口服有效的Jak3抑制剂——CP-690,550，作为有效 的免疫抑制剂起作用，并在心脏移植的鼠类模型和肾移植的灵长类模型中延 长动物的存活时间(Changelian等人，2003)。此外，异常的Jak3活性与皮肤T细胞淋巴瘤(Sezary综合征)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的白血病形式(儿童期癌症的最普遍形式)有联系。Jak3抑制 剂的识别为治疗白血病和淋巴瘤的新的临床方法提供基础(Cetkovic-Cvrlje，Marina; Uckun, Faith M.,Targeting Janus Kinase 3 in the treatment of Leukemia and Inflammatory Diseases. Archivum hnmunologiae et Therapie Experimentalis(2004)和/或Uckun, Faith M.; Mao, Chen. Torosine kinases as new molecular targets in treatment of inflammtory disorders and leukemia. CurrentParmaceutical Design(2004))。 已报导了两个二甲氧基喹唑啉衍生物-WHI-P131(JANEX-1)和WHI-P154(JANEX-2)，为白血病细胞中Jak3的选择性抑制剂(Sudbeck等人，1999)。也已证明Jak3在肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病中起作用，并在 例如哮喘和过敏反应的适应证中作为耙标。因此，抑制Jak3的化合物对例如白血病和淋巴瘤、器官及骨髓移植排异 反应、肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病及病症的适应证有用。专利技术概述现已发现，通式I和II的化合物是Jak3的有效和选择性的抑制剂:<formula>complex formula see original document page 19</formula> I 和<formula>complex formula see original document page 20</formula>ii在这些化合物中，Q1和Q2独立地选自CX1、 CX2和氮；Q3为N或CH;X,和X2独立地选自氢、(C1-c6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-c6)烷基、羟基、(C1-c6)烷氧基、卤代(C1-c6)烷氧基、硝基、酰胺基和甲磺酰基；V1和V2独立地选自CH和N;R1选自氢和甲基；y为0或选自1、 2和3的整数；对于各次出现的(CR2R3)， R2和R3独立地选自氢和(d-C6)烷基；且R4选自烷基、杂环基、芳基、取代垸基、取代杂环基和取代芳基。这些类的成员用于抑制Jak3活性，并因而用于需要临床免疫抑制的适应 证及血液癌症的治疗。在另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种通式I或通式II的化合物，或其药学可接受的盐；以及药学可接受的载体。在另一方面，本专利技术涉及通过改变由Jak3酪氨酸激酶介导的反应来治疗 疾病的方法。所述方法包括将至少一种通式I或II的化合物与Jak3相接触。在又一方面，本专利技术涉及在有需要的受试者中抑制免疫系统的方法，所 述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种通式I或II的化合物。为了预防或治疗移植手术后的组织或器官排异反应，以及为了预防和治 疗由免疫系统的异常活动而引起的疾病和病症，尤其是自身免疫病症和疾病， 需要抑制免疫系统的活性。典型的自身免疫病症包括移植物抗宿主疾病(GVHD)、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病、恶性贫血、艾迪生病、慢性活动型肝炎、克隆病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节 炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、硬皮病和重症肌无力。本专利技术的化合物用于预防和治疗与肥大细胞介导的变态反应和炎症相关 的疾病和病症。使用Jak3抑制剂的其他适应证包括白血病和淋巴瘤。专利技术详述贯穿本说明书，当引入取代基时对其进行定义，并保持它们的定义。在第一方面，本专利技术涉及具有通式I的嘌呤酮和咪唑并吡啶酮<formula>complex formula see original document page 21</formula> I基于Q和V的不同涵义，可方便地将类I的成员分为各亚类(subgenus)。 当Q,为碳，Q2为氮，Vi为氮，且V2为碳时，形成具有连接的嘌呤的嘌呤酮 和咪唑并吡啶酮的亚类。当Qt为碳，Q2为氮，且Vi和V2都为碳时， 形成具有连接的咪唑并吡啶的嘌呤酮和咪唑并吡啶酮的亚类。当 Q,和Q2为碳，且Vi和V2都为碳时，形成具有连接的苯并咪唑的嘌呤酮和咪 唑并吡啶酮的亚类。当Qi和Q2为碳，V,为碳，且V2为氮时，形成具 有连接的苯并三唑的嘌呤酮和咪唑并吡啶酮的亚类。类似地，可以基 于Q3划分所述类。当Q3为氮时，形成具有连接的嘌呤、咪唑并吡啶、 苯并咪唑或苯并三唑的嘌呤酮的亚类。当Q3为碳时，形成具有连接的嘌呤、 咪唑并吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的咪唑并吡啶酮的亚类。这些 亚类的结构示于下文<formula>complex formula see original document page 22</formula><formula>complex formula see original document page 23</formula>当Q3为氮时，形成具有连接的嘌呤、咪唑并吡啶、苯并咪唑或苯 并三唑的嘌呤酮的亚类。这些亚类的结构示于下文<formula>complex formula see original document page 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］独立地选自ＣＸ↓［１］、ＣＸ↓［２］和氮；Ｑ↓［３］为Ｎ或ＣＨ；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、氰基、卤素、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、硝基、酰胺基和甲磺酰基；Ｖ↓［１］和Ｖ↓［２］独立地选自ＣＨ和Ｎ；Ｒ↓［１］选自氢和甲基；ｙ为０或者选自１、２和３的整数；对于各次出现的（ＣＲ↓［２］Ｒ↓［３］），Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；且Ｒ↓［４］选自烷基、杂环基、芳基、取代烷基、取代杂环基和取代芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M奥尔迈尔，A博恩施泰特，C金斯伯里，何国勤，J金特罗，游铭，朴幸顺，吕迎春，
申请(专利权)人：法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]