阿魏酸的氨基酸盐制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及４－羟基－３－甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，及其制备方法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。实验证明，阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，尤其是阿魏酸的精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐溶液的稳定性较阿魏酸钠盐溶液显著提高，更利于药品的储存，提高了临床用药的安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其 水合物，及其制备方法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。2
技术介绍
阿魏酸(即4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸)，是植物界普遍存在的一种酚酸，在植物体内很 少以游离态存在，主要与低聚糖、多胺、脂类和多糖形成结合态。阿魏酸是阿魏、川芎、当归、升麻、木贼等多种中药的有效成分之一。它具有多种药理作用1)抗氧化和清除自由基 作用；2)抗血栓作用；3)降血脂作用；4)防治冠心病；5)有一定的抗菌消炎作用；6)抗 突变和防癌作用等。在临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗。目前临床上常用阿魏酸钠盐，但其钠盐的稳定性非常不理想，尤其在制成注射液时，经 放置，其含量会迅速下降，给生产、储存、流通和临床应用带来极大的不便。3
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有良好的稳定性的阿魏酸的氨基酸盐，并提供了它的制备方 法和在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。为了解决阿魏酸钠稳定性差的问题，本专利技术人经过大量的筛选工作，发现阿魏酸的氨基 酸盐及其水合物能够大大提高其稳定性。本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了一种4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的氨基酸盐为碱性氨基酸盐，选自精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐或鸟氨酸盐。优选为阿魏酸的精氨酸盐及其水合物，其中的精氨酸优选为L-精氨酸，结构式如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>或阿魏酸的赖氨酸盐及其水合物，其中的赖氨酸优选为L-赖氨酸，结构式如下: H3CO.或阿魏酸的鸟氨酸盐及其水合物，其中的鸟氨酸优选为DL-鸟氨酸或L-鸟氨酸，结构 式如下<formula>complex formula see original document page 4</formula>上文所述的任一阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的水合物为半水合物、 一水合物、 二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。本专利技术还提供了阿魏酸氨基酸盐的制备方法，但不仅限于下述制备方法 将阿魏酸投入反应瓶中，加入95°/。乙醇、亚硫酸氢钠，缓慢升温搅拌至溶解，然后加入含氨基酸的水溶液，用精密试纸测定溶液的pH，搅拌后加入活性炭脱色，过滤，滤液冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得阿魏酸氨基酸盐的粗品。将上述阿魏酸氨基酸盐的粗品溶于去离子水中，加入活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液冷 冻后，搅拌下缓慢加入丙酮，析出大量白色晶体，静置，过滤，滤饼真空干燥，得阿魏酸氨 基酸盐的精制品。本专利技术进一步要求保护阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，尤其是阿魏酸的L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、DL-鸟氨酸盐或L-鸟氨酸盐在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。本专利技术进一步要求保护包括阿魏酸的氨基酸盐及其水合物与其它治疗心脑血管疾病的药 物的组合物。这些治疗心脑血管疾病的药物包括阿司匹林、吲哚美辛、低分子肝素钠、低分 子肝素钙、川芎嗪、环丙贝特、吉非贝齐、吡拉西坦、茴拉西坦、双氢麦角碱、银杏内酯等。阿魏酸的氨基酸盐及其水合物可与药学上可接受的辅料制成任一药学上或临床上可接受 的剂型，其中含有阿魏酸的氨基酸盐的单位剂量为10mg 500mg，例如lOmg、 20mg、 25mg、 30mg、 40mg、 50mg、 60mg、 80mg、 lOOmg、 125mg、 150mg、 200mg、 250mg、 300mg、 400mg、 500mg,优选剂量为50mg、 lOOmg。可以以肠胃外或口服给药的方式施用于需要这种治疗的 患者，优选为注射剂或口服制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有Iml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、 填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、 氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙 二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔 丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖桨剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－羟基－３－甲氧基苯丙烯酸即阿魏酸的氨基酸盐及其水合物，其中的氨基酸盐为碱性氨基酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：晁阳，高建兴，梁静，黄振华，
申请(专利权)人：南京新港医药有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]