具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的取代的甘氨酰胺制造技术

本发明专利技术涉及具有价值特性的通式（Ⅰ）新颖被取代的甘氨酰胺，其中Ｄ、Ｍ、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］如本说明书所定义；其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的取代的甘氨酰胺 本专利技术涉及具有价值特性的新颖被取代的通式(I)的甘氨酰胺 其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。 上述通式(I)的化合物以及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，尤其其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，及其立体异构体，具有有价值的药理特性，尤其具有抗血栓形成的活性及因子Xa-抑制活性。 本申请涉及上述通式(I)的新颖的化合物，其制备，含有药理学上有效的化合物的药物组合物，其制备及其用途。 本专利技术的第一实施方案包括通式(I)的化合物，其中 D表示被取代的式(II)的双环系统， 其中 K1及K4 各自彼此独立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c或-C(O)基团，且R7a/R7b/R7c 各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C1-5-烷氧基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-环亚烷基亚氨基或C1-5-烷基羰基氨基， 可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基-基团， 可被1-2个选自下列基团中的取代基取代的苯基或5-或6-元杂芳基硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、C1-5-烷基或氟、氯或溴原子， 其中，除非-C(R7bR7c)-对应于-CF2基团，否则两个基团R7b/R7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接， 或 两个基团R7b/R7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(Thietan)、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、嗪烷-2-酮环， 其中其亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或 在各种状况下，其亚氨基可各经C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或 其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团， K2及K3 各自彼此独立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基团，且R8a/R8b/R8c 各自彼此独立地表示可被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基、羟基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C0-5-烷基-基团， 或两个基团R8b/R8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、嗪烷-2-酮环， 其中该亚甲基可被1-2个C1-3-烷基或CF3-基团取代，和/或该亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与氮原子相邻的-CH2基团可被-CO基团置换，和/或 在各种状况下，其亚氨基可被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或 其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团， 条件为式(I)中经R8b或R8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且 式(II)中总共应存在不多于四个选自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基团，且 X表示氧或硫原子、氧硫基(sulphene)、砜或NR1基团，其中 R1表示氢原子或羟基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-环烷基、C4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-环烷基-羰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、C4-7-环亚烷基亚氨基羰基， 其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基另外可被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或 条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，则1至3个氢原子可被氟原子置换， 且其中 A1表示N或CR10， A2表示N或CR11， A3表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此独立地表示 氢、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羟基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-环亚烷基亚氨基，或 D表示(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)四种基团之一 其中基团A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如前文中定义，且 (II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根， R3表示氢原子或C1-3-烷基，且 R4及R5各自彼此独立地表示 氢原子， 直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基， 其中该直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，和/或 直链或支链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基在其亚甲基和/或甲基片段中的一或两个氢原子任选地可各自彼此独立地被C3-7-环烷基、腈、羟基或C1-5-烷氧基置换， 其中C1-5-烷氧基的氢原子任选地可完全或部分被氟原子置换，经烯丙氧基、炔丙氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C1-5-烷基羰基氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中　　　　Ｄ表示被取代的式（Ⅱ）的双环系统，　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中　　　　Ｋ↑［１］及Ｋ↑［４］　　　　各自彼此独立地表示－ＣＨ↓［２］、－ＣＨＲ↑［７ａ］、－ＣＲ↑［７ｂ］Ｒ↑［７ｃ］或－Ｃ（Ｏ）基团，且Ｒ↑［７ａ］／Ｒ↑［７ｂ］／Ｒ↑［７ｃ］　　　　各自彼此独立地表示氟原子、羟基、Ｃ↓［１－５］－烷氧基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氨基、Ｃ↓［１－５］－烷基氨基、二－（Ｃ↓［１－５］－烷基）－氨基、Ｃ↓［３－５］－环亚烷基亚氨基或Ｃ↓［１－５］－烷基羰基氨基，　　　　可被１－３个氟原子取代的Ｃ↓［１－５］－烷基、羟基－Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｃ↓［１－５］－烷氧基－Ｃ↓［１－５］－烷基、氨基－Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｃ↓［１－５］－烷基氨基－Ｃ↓［１－５］－烷基、二－（Ｃ↓［１－５］－烷基）－氨基－Ｃ↓［１－５］－烷基、Ｃ↓［４－７］－环亚烷基亚氨基－Ｃ↓［１－５］－烷基、羧基－Ｃ↓［０－５］－烷基、Ｃ↓［１－５］－烷氧基羰基－Ｃ↓［０－５］－烷基、氨基羰基－Ｃ↓［０－５］－烷基、Ｃ↓［１－５］－烷基氨基羰基－Ｃ↓［０－５］－烷基、二－（Ｃ↓［１－５］－烷基）－氨基羰基－Ｃ↓［０－５］－烷基、Ｃ↓［４－７］－环亚烷基亚氨基羰基－Ｃ↓［０－５］－烷基－基团，　　　　可被１－２个选自下列基团的取代基取代的苯基或５－或６－元杂芳基：硝基、氨基、羟基、甲氧基、氰基、Ｃ↓［１－５］－烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非－Ｃ（Ｒ↑［７ｂ］Ｒ↑［７ｃ］）－对应于－ＣＦ↓［２］基团，否则两个基团Ｒ↑［７ｂ］／Ｒ↑［７ｃ］不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，　　　　或　　　　两个基团Ｒ↑［７ｂ］／Ｒ↑［７ｃ］连同环碳原子可形成３－、４－、５－、６－或７－元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、１，３－二氧戊环、１，４－二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、２－咪唑烷酮、２－噁唑烷酮、四氢－２（１Ｈ）－嘧啶酮、［１，３］噁嗪烷－２－酮环，　　　　其中其亚甲基可被１－２个Ｃ↓［１－３］－烷基或ＣＦ↓［３］－基团取代，和／或　　　　若亚甲基不与杂原子连接，则其可被１－２个氟原子取代，和／或　　　　其中与Ｎ原子相邻的－ＣＨ↓［２］基团可被－ＣＯ基团置换，和／或　　　　在各种状况下...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨宁普里科，乔格达曼，卡伊格拉克，罗兰普福，沃尔夫冈威南，安妮特舒勒梅茨，桑德拉汉舒，赫伯特纳，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]