用作药剂的克锐普威灵及其合成衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗人类疾病的ｃｒｉｐｏｗｅｌｌｉｎ及其合成衍生物，更具体地，还涉及它们在制备一种用于治疗人和动物的癌症或其它增殖性疾病的药物的用途。此外，本发明专利技术涉及新的ｃｒｉｐｏｗｅｌｌｉｎ衍生物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作药剂的克锐普威灵及其合成衍生物本专利技术涉及用于治疗人类疾病的cripowellin (克锐普威灵)及 其合成衍生物，更具体地，还涉及其用于制备治疗人和动物的癌症或 其它增殖性疾病的药剂的用途。此外，本专利技术涉及新的cripowellin 衍生物及其制备方法。W0 97/34910中描述了 Cripowellin及其半合成的衍生物以及它 们在防治动物害虫中的用途。此外，近来已有对Cripowellin骨架(糖 苷配基)的全合成的描述(Moon， B. etal.， Org. Lett. 7， 1031-1034， 2005; Enders， D. et al. ， Angew. Chem. 7， 1031-1034， 2005; Enders， D. et al.， J. Org. Chem. 70， 10538-10551， 2005)。现已发现这些化合物与微管蛋白相互作用并使微管稳定。 微管在调控细胞的结构、代谢和分裂方面具有重要的作用。在细 胞内，微管蛋白聚合成为形成有丝分裂纺缍体的微管。 一旦有丝分裂 纺缍体发挥其功能，微管即解聚。能够干扰赘生性细胞中微管的聚合 和解聚从而抑制这些细胞增殖的活性化合物是目前可获得的最有效 的化疗疗法抗癌药物之一(Jordan, M. A. und Wilson, L. ， Nature Rev. 4， 253-265， 2004 )。其中最有名的实例是盘皮海绵内酯和埃坡霉素 (Nicolaou et al. , Angew. Chem. 110， 2120-2153， 1998 )以及 紫杉醇(Taxol)。本专利技术首先涉及通式(I)化合物在治疗人类疾病上的用途，其中，R 代表氢或-0^基团， R' 代表氩或羟基，A 代表亚曱基、羰基、硫代羰基或-CH(0R"基团， B 代表亚曱基、羰基、硫代羰基或-CH(OR"基团， Q 代表氧或辟u，R1 代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的糖基或基团-S02R4_1、 -COR4—\ -C02R4—\ -C0匪R4—1 C0NR4—1中的 一种,R2 代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的糖基或基团-S02R4—2、 -C0R42、 -C02R4—2、 -C0NHR4—2或C0NR4—2R5—2中的一种， 并且R3 代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的糖基或基团-S02R4_3、 -COR43、 -C02R4_3、 -CO腿"或C0NR4_3R5-3中的一种， 其中R4_1、 R4_2、 R4_3、 R5_1、 Rw和R5—3各自独立地代表任选卣代的 烷基或任选取代的芳基或者W和113—起代表羰基、硫代羰基或任选被曱基取代的亚烷基， Y=X代表一个基团R61R71 、(G--1)其中(G-2)NR7(G-3)II(G-4),W和Ff各自独立地代表氢、面素、羟基、硝基、氰基、NR8R9、 S020H、 S02NR8R9、曱酰基、C00H、 C0NR8R9、 d—广烷基、 囟代-d-4-烷基、d-4-烷基羰基、面代-CH-烷基羰基、d—广烷氧基、卣代-d-4-烷氧基、d-4-烷氧基羰基、Ch-烷硫基、卣代-d—广烷硫基、d-广烷基亚磺酰基、卣代 -Ch-烷基亚磺酰基、Ch-烷基磺酰基、卣代-CH-烷基 磺酰基、d-4-烷氧基磺酰基、C3—7-环烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳基-d-4-烷基、任选取代的芳氧基、 任选取代的芳基-CH-烷氧基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基-d-4-烷基或任 选取代的杂芳基-d-4-烷氧基，或者W和R'代表一个基团-0-CH广0-、 -O-CHF-O-、 -O-CF广O-、-O-CH广CH广O-、 -0-CF2-CF2-0-， rs和r'各自独立地代表氢、d-广烷基、卣代-d-4-烷基、C卜广烷基羰基、卤代-d-4-烷基羰基、d-4-烷氧基、CH-烷氧基羰基、d-4-烷基亚磺酰基、d-4-烷基磺酰基、C3-7-环烷基、Cw-环烷基羰基、(V广环烷基-d—广烷基或苯基-Cl —2-坑基，或者r8和R9整体与连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个例如选自氧、硫和氮的杂原子间隔的任选取代的五元环、六元环或七元环，并且HZ 还可代表基团z (G-5)。本专利技术的化合物中的糖基是其中任选地一个或多个羟基被酰基、 烷基或芳烷基取代的单糖或二糖基团，尤其是单糖。单糖还可以是其 中氨基任选被一 个酰基取代的氨基糖。如果合适，式(I)化合物可以不同的立体异构体形式存在，例如式(I-A)、 (I-B)、 (I-C)和(I-D)的立体异构体。Q (I-C) Q (I-D)本专利技术还涉及用于治疗人类疾病的式(Ib)和(Ic)的化合物一 cripowellin I (文献中也称为cripowel 1 in A，例如参见Velten，R. etal.， Tetrahedron Lett. 39， 1737-1740， 1998 )和cripowellin n (在上述文献中也称为cripowellin B)。<formula>formula see original document page 18</formula> 某些基团的优选的、特别优选的和极特别优选的含意说明如下。 R 优选地代表-0f基团。 R' 优选地代表氢。 A 优选地代表羰基。 B 优选地代表-CH (OR3)-基团。 Q 优选地代表氧。R1 优选地代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的单糖基或基团-S02R4—\ -COR"、或-C0NHR4—i中的一种， R2 优选地代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的单糖基或基团-COR4 2或-C0NHR42中的 一种。 R3 优选地代表氢、2-四氢吡喃基、 一个任选取代的单糖基或基团-COR4—3或-C0NHR4—3中的 一种。 R4—\ R4—2、 R4—3、 R5—\ R5—2和Rw各自独立地优选代表任选被氟或氯取代的Cw-烷基或任选被氟、氯、硝基、Ch-烷基或Ch-烷氧基取代的苯基。 W和R3 —起可以优选地代表羰基、硫代羰基或任选被曱基取代的d—3_亚烷基。 Y=X优选地代表基团<formula>formula see original document page 19</formula>W和f各自独立地优选代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代二氟甲基、五氟乙基、 七氟正丙基、七氟异丙基、六氟异丙基、甲基羰基、乙基 羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、仲丁基羰 基、异丁基羰基、叔丁基羰基、三氟曱基羰基、五氟乙基 羰基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、氯代二氟 曱氧基、五氟乙氧基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧 基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、 异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱硫基、乙硫基、正丙硫 基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫 基、三氟曱硫基、三氟曱本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人类疾病的式（Ⅰ）化合物，＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ代表氢或－ＯＲ↑［１］基团，Ｒ′代表氢或羟基，Ａ代表亚甲基、羰基、硫代羰基或－ＣＨ（ＯＲ↑［２］）基团，Ｂ代表亚甲基、羰基、硫代羰基或－ＣＨ（ＯＲ↑［３］）基团，Ｑ代表氧或硫，Ｒ↑［１］代表氢、２－四氢吡喃基、一个任选取代的糖基或基团－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４－１］、－ＣＯＲ↑［４－１］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４－１］、－ＣＯＮＨＲ↑［４－１］或ＣＯＮＲ↑［４－１］Ｒ↑［５－１］中的一种，Ｒ↑［２］代表氢、２－四氢吡喃基、一个任选取代的糖基或基团－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４－２］、－ＣＯＲ↑［４－２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４－２］、－ＣＯＮＨＲ↑［４－２］或ＣＯＮＲ↑［４－２］Ｒ↑［５－２］中的一种，并且Ｒ↑［３］代表氢、２－四氢吡喃基、一个任选取代的糖基或基团－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４－３］、－ＣＯＲ↑［４－３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４－３］、－ＣＯＮＨＲ↑［４－３］或ＣＯＮＲ↑［４－３］Ｒ↑［５－３］中的一种，其中Ｒ↑［４－１］、Ｒ↑［４－２］、Ｒ↑［４－３］、Ｒ↑［５－１］、Ｒ↑［５－２］和Ｒ↑［５－３］各自独立地代表任选被卤素取代的烷基或任选取代的芳基或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］一起代表羰基、硫代羰基或任选被甲基取代的亚烷基，Ｙ＝Ｘ代表一个基团＊＊＊其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＳＯ↓［２］ＯＨ、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、甲酰基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１－４］－烷基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷基羰基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷基羰基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷氧基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基羰基、Ｃ↓［１－４］－烷硫基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷硫基、Ｃ↓［１－４］－烷基亚磺酰基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－４］－烷基磺酰基、卤代－Ｃ↓［１－４］－烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基磺酰基、Ｃ↓［３－７］－环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基－Ｃ↓［１－４］－烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基－Ｃ↓［１－４］－烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的杂芳基－Ｃ↓［１－４］－烷基或任选取代的杂芳基－Ｃ↓［１－４］－烷氧基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］代表一个基团－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨＦ－Ｏ－、－Ｏ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HP安东尼塞克，R维尔坦，P耶施克，
申请(专利权)人：拜尔农作物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]