提供了能转化为厄贝沙坦的２－丁基－３－［［２′－（１－三苯甲基－１Ｈ－四唑－５－基）联苯－４－基］甲基］－１，３－二氮杂螺［４．４］壬－１－烯－４－酮的合成，也提供了制备厄贝沙坦的方法。本文还提供了中间体１－（１′－乙氧基）亚戊基氨基环戊烷甲酸酯和４′－亚戊基氨基－２－（１－三苯甲基－１Ｈ－四唑－５－基）联苯。
【技术实现步骤摘要】
,3-二氮杂螺壬-1 ...的制作方法
本专利技术涉及厄贝沙坦、尤其是其前体的制备方法。
技术介绍
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂(受体阻滞剂)。血 管紧张素是肾素-血管紧张素-趁固酮系统(RAAS)中的重要组分，对 血压有较大影响。厄贝沙坦的化学名是2-丁基-3-曱基]-1,3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮。厄贝沙坦的结构如(I) 所示。尤其在美国专利5,270,317和5,559,233中讨论了厄贝沙坦的合 成；两者通过引用整体结合到本文中。在其公开的合成中，倒数第 三步反应(不包括处理和纯化)涉及将联苯环上的氰基与叠氮化物例如 叠氮化三丁基锡反应。所需反应时间可长达210小时。参见例如 5，270,317专利。美国专利5,629,331也公开了应用偶极非质子溶剂，用叠氮化钠 从2-正丁基-3--1,3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮前体合成厄贝沙坦。如5,629,331专利中承认的，使用叠氮化物存 在安全风险(第4栏39行)。并且偶极非质子溶剂(例如曱基吡咯烷酮) 的沸点相对较高，难于除去。因此需要改进厄贝沙坦、其衍生物及其前体的合成路线。
技术实现思路
专利技术概述一方面，本专利技术涉及制备下式化合物的方法。结构II包括步骤尤其是在回流下，在无机石威尤其是NaOH、 KOH或 Na2C03(或其混合物)、溶剂尤其是最多8个碳原子的脂族醚或芳族烃 (尤其是无水曱苯)、相转移催化剂尤其是硫酸四丁基铵存在下，将1-(N'-戊酰氨基)环戊烷甲酰胺与5-(4'-溴甲基联苯-2-基)-l-三苯曱基-lH-四唑反应；冷却混合物；将水加至混合物中而获得两相；分离所得 的两相；回收式II化合物。式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样 获得的厄贝沙坦是本专利技术涉及的另 一方面。另一个实施方案中，本专利技术涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在第一种酸尤其是HC1和有机溶剂尤其是无水曱苯存在下， 将戊亚胺酸衍生物尤其是戊亚胺酸乙酯或其盐与第一种胺尤其是5'-(4'-氨曱基联苯-2-基)-l-三苯曱基-lH-四唑或1-氨基环戊烷曱酸乙酯 反应约2-24小时，形成混合物；冷却该混合物；将混合物与第二种 胺尤其是5'-(4'-氨曱基联苯-2-基)-l-三苯曱基-lH-四唑或1-氨基环戊 烷曱酸乙酯(前提是第一种和第二种胺不同)，以及催化量的第二种酸 尤其是乙酸合并；在回流下加热混合物约2-24小时；将混合物与碱 尤其是碱的水溶液接触，获得两相；分离获得的相；回收式II化合 物。所得式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样制备的厄贝沙坦是 本专利技术的又一方面。另一方面，本专利技术涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在 有机溶剂尤其是无水甲苯存在下，将戊酰胺衍生物尤其是戊亚胺酸 乙酯与碱清除剂尤其是2,6-二曱基吡啶和草酰氯混合；冷却所得混合 物；保持0.25-4小时，推测其中形成亚胺酰氯中间体；再将有机溶 剂和胺，尤其是5'-(4'-氨甲基联苯-2-基)-l-三苯曱基-lH-四唑或1-氨 基环戊烷曱酸乙酯与该组合物混合；所得组合物加热回流约0.1-1小 时；然后将化合物与碱，尤其是胺有机碱的水溶液接触，获得两相； 分离所得相；回收式II化合物。这样获得的式II化合物可被转化为 厄贝沙坦，这样制得的厄贝沙坦是本专利技术涉及的又一方面。而另一方面，本专利技术涉及制备厄贝沙坦方法，包括通过除去三 苯曱基基团，将2-丁基-3-曱 基-l,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-酮转化为厄贝沙坦的步骤。而又一个方面，本专利技术还涉及含有经本专利技术新方法制得的厄贝 沙坦的药物组合物。专利技术详述本专利技术提供了单罐法，在相转移催化剂存在下，在至少最初为多相的体系中，从l-戊酰氨基环戊烷曱酰胺(N-戊酰-l-氨基-l-氨基曱 酰环戊烷，IRB-23)和5-(4'-溴曱基联苯-2-基)-l-三苯甲基-lH-四唑 (IRB-02)制备2-丁基-3--1,3-二氮杂螺壬-l-烯-4-S同(结构式II， IRB-03,三苯曱基厄贝沙 坦)。此多相体系可为两相(固相-液相)，或可为三相(固相-液相-液相)。nIRB-03在本专利技术的两相实施方案中，在相转移催化剂和所需量的IRB-02 存在下，IRB-23在碱金属氬氧化物和碱金属碳酸盐的第一溶剂悬浮 液中。优选碱金属碳酸盐是K2C03。每当量IRB-02可使用约1.5当量 碱金属碳酸盐，优选为2当量。优选碱金属氢氧化物是NaOH。每当 量IRB-02可使用3当量石成金属氢氧化物，优选为3.5当量。第一溶剂是有机化合物，在2(TC时是液态，可溶解IRB-02，但 基本不溶于水。如果液态有机^匕合物可溶解在水中的小于5%，那么 该液体有机化合物就是基本不溶的，这样如果将等体积的基本不溶 有机液体与水混和，形成的二相(液-液)体系的总体积近似等于水的 初始体积加基本不溶有机液体的初始体积。用于本专利技术实践的第一溶剂包括具有最多8个碳原子的线型和 环状脂族醚，如曱基叔丁基醚和四氢呋喃，以及芳香烃，如曱苯。 第一溶剂的量不重要，只要使用的笫一溶剂足以使IRB-02处于溶液 中。每摩尔合并的IRB-02和IRB-23优选使用约3-4升的第 一溶剂。相转移催化剂是有机合成领域的技术人员所熟知的。当相互反应的第 一种和第二种化合物溶解度特性相差很大，没有实用的通用 溶剂时，将它们之一的溶剂与另 一种的溶剂合并时会形成两相体系， 此时相转移催化剂尤其有用。一般当这种化合物进行反应时，将第一种反应物溶于第一种溶 剂中，将第二种反应物溶于第二种溶剂中。因为用于第一种反应物 的溶剂基本不溶于用于第二种反应物的溶剂，因而可形成两相体系 并在两相的界面发生反应。应用相转移催化剂(PTC)可以大大加快这 种界面反应的速率。几类众所周知的可作为相转移催化剂的化合物有，例如季铵化合物和辚化合物，后面将提及这两种。优选硫酸氬四丁铵作为PTC 用于本专利技术的实践中。每当量待反应的IRB-23约0.1当量的相转移 催化剂通常就足够，但是可使用更多或更少。IRB-23可通过用三乙胺啦文酸清除剂，在四氢呋喃溶剂中使1-氨 基-l-氨基甲酰基环戊烷和戊酰氯发生肖特-鲍曼(Schotten-Baumann)反 应来获得。在两相实施方案中，将IRB-02、 IRB-23、碱金属碳酸盐、碱金 属氢氧化物、相转移催化剂和笫一溶剂以任意顺序混合，并加热， 优选至约8(TC和回流温度之间，最优选至约9CTC。该反应可进行至 IRB-02被基本完全消耗为止。反应过程可通过例如应用己烷/乙酸乙 酯(l: 1 )洗脱液的薄层层析法(TLC)来监测。当基本全部IRB-02被消耗时，冷却反应混合物并用水稀释(约 反应混合物体积的1-2倍)。分离第一溶剂相(有机相)并任选用盐水洗 涤。优选通过如固体干燥剂处理减少第 一溶剂相中的水含量。通过浓缩第一有机相产生残留物，并通过应用己烷/乙酸乙酯 (4:1-1:1)洗脱液的硅胶柱层析分离其中的IRB-03,可分离所需产物 IRB-03。层析级分的组成可以通过如核磁共振测定。通过例如蒸馏 分离洗脱液，可从包含IRB-03的级分中分离IRB-03。本专利技术的三相实施方案类似两相实施方案，且包括基本是水的第二溶剂，因而至少有一部分石威金属碳酸盐(如果有)和石成金属氬氧化 物在第二溶剂的本文档来自技高网...
【技术保护点】
１－（１′－乙氧基）亚戊基氨基环戊烷甲酸酯。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：G尼斯内维奇，I鲁克曼，B佩特西科夫，J卡夫塔诺夫，BZ多利茨基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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