本发明专利技术涉及含有取代的二氮杂萘类化合物的化合物，其抑制Ａｋｔ（丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶）的活性。本发明专利技术还涉及含有本发明专利技术化合物的化学治疗组合物和治疗癌症的方法，该方法包含给药本发明专利技术化合物。当同ＰＣＴ公开文本ＷＯ ２００３／０８６３９４中报道的其它二氮杂萘类化合物相比时，这些取代的二氮杂萘类化合物具有意想不到的有利性能，这些意想不到的有利性能可以包括升高的细胞效能／溶解性、更大的选择性、增强的药物动力学性能和缺乏脱靶活性等等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有取代的二氮杂萘类化合物的化合物，它们是一种 或者多种丝氨酸/苏氨酸激酶同工型(isoform) Akt (亦称PKB;以下 称为"Akt")的活性抑制剂。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组 合物以及在癌症治疗中使用本专利技术化合物的方法。当同PCT公开文本 WO2003/086394中l艮道的其它二氮杂萘类化合物相比时，这些取代的 二氮杂萘类化合物具有意想不到的有利性能，这些意想不到的有利性 能可以包括升高的细胞效能/溶解性、更大的选择性、增强的药物动力 学性能和缺乏脱靶活性等等.
技术介绍
细胞凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和在多种疾病(比如变 性性神经元疾病、心血管疾病和癌症等)的发病机理中都起着至关重 要的作用。近期的研究已经使得参与程序性细胞死亡调节或执行的各 种促pro-凋亡基因产物和抗凋亡基因产物得到了确认。抗凋亡基因的 表达，例如Bcl2或Bcl-XL的表达，抑制各种刺激诱导的凋亡性细胞 死亡。另一方面，促凋亡基因的表达，例如Bax或Bad的表达会导致 程序性细胞死亡(Adams等人，Science, 281:1322- 1326 (1998))。 程序性细胞死亡的执行是由与胱天蛋白酶(caspase) - 1相关蛋白酶介 导的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋 白酶-9等(Thornberry等人，Science,281:1312 - 1316 (1998 ))。磷脂酰肌醇3' — OH激酶(PI3K) /Akt途径对调节细胞存活/细胞 死亡显得很重要(Kulik等人，Mol. Cell. Biol. 17:1595 - 1606 ( 1997 ); Franke等人，Cell,88:435 - 437( 1997 ); Kauffmann - Zeh等人，Nature 385:544 - 548 ( 1997 ); Hemmings Science,275:628 - 630 (1997 ); Dudek 等人，Science,275:661 -665 ( 1997))。存活因子，例如血小板衍生生 长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF -l)，通过诱导PI3K的活性，促进细胞在各种条件下的存活(Kulik等人，1997， Hemmings 1997 )。活化的PI3K导致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(Ptdlns(3，4，5) - P3 )产生，磷脂酰肌醇(3,4，5)-三磷酸继而与 含有血小板白细胞C激酶底物同源(PH)结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt结合，并促进其活化(Franke等人，Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997 ); Downward，Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998); Alessi等，EMBO J. 15:6541 -6551 (1996))。 PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt突变体破坏了这些生长因子或细胞 因子促进存活的活性。先前已经公开，PI3K抑制剂(LY294002或渥 曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt的活化。另外，在细胞正常经历凋 亡性细胞死亡的条件下，结构活性PI3K或Akt突变体的导入促进细胞 存活(Kulik等人，1997， Dudek等人，1997)。第二信使调节的丝，酸/苏氨酸蛋白激酶Akt亚家族的3个成员已 经得到了鉴定，并分别#之为Aktl/PKBa、 Akt2/PKBP和Akt3/PKBy(在下文称为"Aktl"、 "Akt2"和"Akt3")。同工型是同源的，特别 是在编码催化结构域的区域是同源的。通过响应PI3K信号发生的磷酸 化作用，Akt得到激活.PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，产生已经表明会 结合到Akt的PH域上的笫二信使磷脂酰-肌醇3，4，5 -三磷酸和磷脂 酰肌醇3，4-二磷酸。^Jkt激活的当前模型提出，通过3'-磷酸化磷酸 肌醇将酶补充到膜上，并在膜上通过上游激酶，产生Akt调节位点的 磷酸化作用(B. A. Hemmings,Science 275:628- 630 ( 1997); B. A. Hemmings, Science 276:534 (1997); J. Down ward, Science 279:673 - 674(1998))。Aktl磷酸化发生在两个调节位点，催化结构域活化环上的Thr308 和靠近羧基末端的Ser473 (D. R Alessi等人，EMBO J. 15:6541 — 6551(1996)和R. Meier等人，J. Biol. Chem. 272:30491 - 30497 (1997 )), 在Akt2和Akt3中存在同等的调节磷酸化位点。在活化环位点使Akt 磷酸化的上游激酶被克隆，称为3'-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)。 PDK1不仅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖体S6激酶、 p90RSK、血清及糖皮质素调节激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上 游激酶对近羧基末端的Akt调节位点的磷酸化尚未得到证实，但近期 的报告提示该酶对于整联蛋白偶联性激酶(ILK-1)、丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶或自身磷酸化起作用。对人类肿瘤中Akt水平的分析表明，在为数众多的卵巢癌(J.Q. Cheng等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267 一 9271 (1992 ))和胰 腺癌(J. Q. Cheng等，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))中，Akt2都过量表达。类似地，还发现在乳腺癌细胞系和前 列腺癌细胞系中，Akt3过量表达(Nakatani等人，J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999))。肿瘤抑制剂PTEN， 一种特异性去除Ptdlns(3，4，5) - P3中3'磷酸的 蛋白质和脂质磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节蛋白(Li等人，Science 275:1943- 1947 (1997)， Stambolic等人，Cell 95:29 - 39 (1998 )， Sun 等人，Proc.Natl.Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。 PTEN的 种系突变是造成人类癌症综合征的原因，例如Cowden病(Liaw等人， Nature Genetics 16:64 - 67 (1997 ))。很大比例的人类肿瘤中的PTEN 缺失，且无功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化Akt的水平升高(Li 等人，出处同上，Guldberg等人，Cancer Research 57:3660-3663 (1997 )， Risinger等人，Cancer Research 57:4736 - 4738 (1997))。这些观察结果表明，在肿瘤发生中，PI3K/Akt途径在调节细胞存 活或细胞凋亡中起着重要作用。通过使用例如LY294002 ，渥曼青霉素等抑制剂抑制PI3K，可以 实现对Akt活化本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ａ化合物：＊＊＊其中：＊＊＊选自：＊＊＊ａ是０或１；ｂ是０或１；ｍ是０、１或２；ｎ是０、１、２或３；ｐ是０、１、２、３或４；ｑ是０或１；ｓ是０、１、２、３、４或５；ｔ是２、３、４、５或６；Ｑ为：（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｎ（Ｒ↑［ｃ］）↓［２］、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］杂环基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］芳基，所述杂环基任选被１－３个Ｒ↑［ｚ］取代；Ｖ为：ＣＨ或者Ｎ；Ｒ↑［１］选自：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基↓［ａ］Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［２］独立地选自：卤素、－Ｏ↓［ａ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－Ｏ↓［ａ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基↓［ｂ］－芳基和－Ｏ↓［ａ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基↓［ｂ］－杂环基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＮＨ－芳基、ＮＨ－杂环基、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｓ－芳基和Ｓ－杂环基，所述烷基、芳基和杂环基任选被１～３个选自Ｒ↑［ｚ］的取代基取代；Ｒ↑［３］独立地选自：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＯＨ、ＣＦ↓［３］、氧代和卤素；Ｒ↑［４］独立地选自：卤素、氧代、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－芳基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－杂环基、（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）↓［２］、Ｏ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）全氟烷基、（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ａ］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］、（Ｃ↓［０］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿鲁达，BT坎贝尔，NDP科斯福德，JM霍夫曼，EH胡，ME莱顿，Y李，J梁，KJ罗奇纳克，T休，BA斯蒂恩斯，LR特拉尼，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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