本发明专利技术的课题在于新型１，２－二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现。通式（１）表示的化合物或其盐对糖皮质激素受体相关疾病的治疗有效。式中，环Ｘ表示苯环或吡啶环；Ｒ↑［１］表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基等；ｐ表示０～５的整数；Ｒ↑［２］表示卤原子、烷基、羟基等；ｑ表示０～２的整数；Ｒ↑［３］表示氢原子、烷基、链烯基等；Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］表示氢原子等；Ｒ↑［６］表示氢原子等；Ａ表示亚烷基等；Ｒ↑［７］表示ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＳＲ↑［８］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［８］或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［８］表示芳基、杂环基等；Ｒ↑［９］表示氢原子等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种作为药物有用的新型1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为非甾体结构的糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体激动剂及/或糖皮质激素受体拮抗剂)有用。
技术介绍
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体活性化细胞内转录调节因子。一般认为此受体通过其转录调节作用，对碳水化物·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的活性化、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响。已知作为糖皮质激素受体相关的疾病，有糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等(综合临床，54(7)，1951-2076(2005)、特开2002-193955号公报)。 因此，一般认为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物作为上述疾病的予防及/或治疗剂有用。 作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂，RU486等非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂等(特开2002-193955号公报)。 另一方面，国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报等公开了具有1，2-二氢喹啉结构的化合物可作为甾体受体的调节剂。国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报公开的化合物具有1，2-二氢喹啉结构，但并没有具体地公开在1，2-二氢喹啉结构的5位导入多种取代基的化合物。
技术实现思路
新型1，2-二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。 本专利技术人等对具有新型化学结构的1，2-二氢喹啉衍生物的合成进行研究，成功地创制出多种新型化合物。并且，对其衍生物的药理作用进行研究，结果，本专利技术人等发现其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为药物有用，从而完成本专利技术。 即，本专利技术涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，称为“本专利技术化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，其药物用途中优选的专利技术是与糖皮质激素受体调节剂相关的专利技术，作为其对象疾病，可以举出与糖皮质激素受体相关的疾病、即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。特别优选的专利技术是与上述疾病的予防或治疗剂相关的专利技术。 本专利技术提供作为药物有用的1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。本专利技术化合物具有优异的糖皮质激素受体结合活性，作为糖皮质激素受体调节剂有用。特别是作为下述疾病的予防或治疗剂有用，所述疾病为与糖皮质激素受体相关的疾病，即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、引起神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。 具体实施例方式 以下，详细地说明本说明书中所用文字(原子、基团等)的定义。 所谓“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。 所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～8个的直链或支链的烷基。 作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。 所谓“低级链烯基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的链烯基。作为具体例，可以举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基等。 所谓“低级炔基”，表示碳原子数为2～8个的直链或支链的炔基。作为具体例，可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。 所谓“低级环烷基”，表示碳原子数为3～8个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。 所谓“低级环烷环”，表示碳原子数为3～8个的环烷环。作为具体例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。 所谓“芳基”，表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或者3环式的缩合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。 所谓“杂环基”，表示从环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环或2环式或者3环式缩合多环式杂环中除去1个氢原子得到的残基。 作为饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)环等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。 另外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等缩合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、 叮环等2环式或3环式缩合多环式杂环。 作为不饱和单环式杂环的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。 另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等缩合，形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噁嗪(phenoxazine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式缩合多环式杂环。 所谓“低级烷氧基”，表示羟基的氢原子被低本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下述通式（１）表示的化合物或其盐，＊＊＊（１）环Ｘ表示苯环或吡啶环；Ｒ↑［１］表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级链烯氧基、低级烷基羰基、氨基、硝基或氰 基；ｐ表示０～５的整数；ｐ为２～５时，各Ｒ↑［１］可以相同或不同；Ｒ↑［２］表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、羟基酯或可以具有取代基的低级烷氧基；ｑ表示０～２的整数；ｑ为２时，各Ｒ↑［２］可 以相同或不同；Ｒ↑［３］表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的低级链烯基羰基、可以具有取代基的低级炔基羰基或可 以具有取代基的芳基羰基；Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］相同或不同，表示氢原子或低级烷基；Ｒ↑［４］及Ｒ↑［５］可以键合到一起形成３～８元低级环烷环；Ｒ↑［６］表示氢原子或低级烷基；Ａ表示低级亚烷基、或羰基；Ｒ ↑［７］表示ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＳＲ↑［８］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［８］或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［８］表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基 、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂环基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基羰基、可以具有取代基的低级链烯基羰基、可以具有取代基的低级炔基羰基、可以具有取代基的低级环烷基羰基、可以具有取代基的芳基羰基、可以具有取代基的杂环羰基、羧基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氧基羰基、可以具有取代基的低级炔基氧基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氧基羰基、可以具有取代基的芳氧基羰基、可以具有取代基的杂环氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基磺酰基、可以具有取代基的低级链烯基磺酰基、可以具有取代基的低级炔基磺酰基、可以具有取代基的低级环烷基磺酰基、可以具有取代基的芳基磺酰基、可以具有取代基的杂环磺酰基、氨基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基羰基、可以具有取代基的低级链烯基氨基羰基、可以具有取代基的低级炔基氨基羰基、可以具有取代基的低级环烷基氨基羰基、可以具有取代基的芳基氨基羰基或可以具有取代基的杂环氨基羰基；Ｒ↑［９］表示...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：松田学，森俊之，川岛健二，长塚真聪，小林幸子，山本实，加藤雅智，高井美和，小田知子，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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