本发明专利技术涉及新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物，其结构如下式（Ⅰ）所示：Ｌ↓［１］－Ａｒ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ａｒ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ａｒ↓［３］－Ｌ↓［２］（Ⅰ）；其中各基团定义与说明书中相同。本发明专利技术还涉及以新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物抗微生物感染的方法。本发明专利技术还涉及合成新型的双阳离子三联苯基化合物以及它们的氮杂类似物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本文公开的主题涉及以新型双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物抗微生物感染的方法、合成新型双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物的方法、以及所述新型的双阳离子三联苯基化合物及其氮杂类似物本身。 缩略语 δ＝化学位移 Ac＝乙酰基 AcO＝乙酰氧基 AcOH＝乙酸 Ac2O＝乙酸酐 Am＝脒 AmOH＝偕胺肟(amidoxime) Bu＝丁基 ℃＝摄氏度 calcd＝计算值 cm＝厘米 Cs2CO3＝碳酸铯 CT＝细胞毒性 dec＝分解点 DIBAL＝氢化二异丁基铝 DMF＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲基亚砜 D2O＝氧化氘 EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇 g＝克 h＝小时 HAT＝非洲人类锥虫病 HCl＝氯化氢或者盐酸 HPLC＝高压液相色谱 Hz＝赫兹 ip＝腹膜内 kg＝千克 KO-t-Bu＝叔丁醇钾 L.d.＝杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani) M＝摩尔 Me＝甲基 MeO＝甲氧基 MHz＝兆赫 mL＝毫升 mm＝毫米 mM＝毫摩尔 m.p.＝熔点 MS＝质谱 Na2CO3＝碳酸钠 Na2SO4＝硫酸钠 NBS＝N-溴代丁二酰亚胺 NH2OH·HCl＝盐酸羟胺 NMR＝核磁共振 p＝对位 Pd-C＝10％钯碳 Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯 P.f.＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) po＝口服 psi＝每平方英寸磅数 spp.＝物种 T.b.r.＝布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense) T.cruzi＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi) THF＝四氢呋喃 TLC＝薄层色谱 TMS＝三甲基甲硅烷基 UV＝紫外
技术介绍
芳香二脒的抗微生物活性首先报道于20世纪30年代。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，SmallMolecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。自此，双阳离子分子被当作潜在的新的治疗药物而受到相当的关注。尽管进行了这些努力，但首次报道于1942年的喷他脒，参见Ashley，J.N.，et al.，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)，是此类分子中在人类中获得重要应用的唯一化合物。喷他脒目前用于抗初期非洲人类锥虫病(HAT)、耐锑性利什曼病(antimony-resistantleishmaniasis)，并用作用于与AIDS相关的肺孢子虫病(P.carinii pneumonia，PCP)的次级药物(secondary drug)。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNAMinor Groove Binders as Antimicrobial Agents，Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460。但是喷他脒必须非胃肠道给药，并可能会导致严重的副作用。此外，在寄生虫中的耐药性正在出现。因此，在本领域一直存在改进的需要，以提供对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。
技术实现思路
在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了式(I)的化合物或其药物学可接受的盐 L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I) 其中 p和q分别为独立地选自0至8的整数； Ar1和Ar3独立地选自以下组中 其中 各A、D、E、G、Y和Z分别独立地选自N和CR4，其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； X选自O、S、NH和Se； 各m独立地为0到4的整数； 各s独立地为0到2的整数； 各R1、R2、R3和R21分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； Ar2选自 其中 A1、A2、A3、A4、A5、E1、E2、G1、G2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基； n是0到4的整数； t是0到6的整数； 各R5、R6、R8、R9、R10、R22、R23、R24和R25分别独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及 L1和L2独立地选自 其中 R11、R12、R13、R14、R15和R20分别独立地选自H、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或 R11和R12一起代表C2到C10的烷基、C2到C10的羟基烷基、或C2到C10的亚烷基；或 R11和R12一起为 其中u是1到4的整数，而R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，而 R18和R19分别独立地选自H和烷基。 在一些具体实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物，其中至少Ar1和Ar3之一是 以及 至少A、D、E、G、Y或Z之一是氮，其中至少L1或L2之一在所述至少一个氮A、D、E、G、Y或Z的邻位。 在一些具体实施方案中，本文所公开的主题提供了治疗需要此治疗的对象中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的式(I)的化合物。在一些具体实施方案中，所述感染是由选自以下之一的微生物导致锥虫属物种(Trypanosoma species)、疟原虫属物种(Plasmodium species)和利什曼虫属物种(Leishamania species)。在一些具体实施方案中，所述感染是由选自以下之一的微生物导致布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、和杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)。 在一些具体实施方案中，本文本文档来自技高网...
【技术保护点】
氮杂三联芳基化合物或其药物学可接受的盐，其包括式（Ⅰ）的结构：Ｌ↓［１］－Ａｒ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ａｒ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ａｒ↓［３］－Ｌ↓［２］（Ⅰ）其中：ｐ和ｑ分别为独立地选自０至８的整数；Ａｒ↓［１］和Ａｒ↓［３］独立地选自以下组中：＊＊＊其中：各Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ和Ｚ分别独立地选自Ｎ和ＣＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］选自Ｈ、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ和Ｓｅ；各ｍ独立地为０到４的整数；各ｓ独立地为０到２的整数；各Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［２１］分别独立地选自Ｈ、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；Ａｒ↓［２］选自：＊＊＊其中：Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］、Ａ↓［５］、Ｅ↓［１］、Ｅ↓［２］、Ｇ↓［１］、Ｇ↓［２］、Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］、Ｙ↓［４］、Ｙ↓［５］、Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］独立地选自Ｎ和ＣＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］选自Ｈ、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、以及芳基氧基；ｎ是０到４的整数；ｔ是０到６的整数；各Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［２２］、Ｒ↓［２３］、Ｒ↓［２４］和Ｒ↓［２５］分别独立地选自Ｈ、羟基、卤素、硝基、烷基、被取代的烷基、烷氧基、芳基、被取代的芳基、芳基氧基；以及Ｌ↓［１］和Ｌ↓［２］独立地选自：＊＊＊其中：Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］、Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［２０］分别独立地选自Ｈ、烷基、被取代的烷基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰基氧基、烷基氨基烷基、以及烷氧基羰基；或Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］一起代表Ｃ↓［２］到Ｃ↓［１０］的烷基、Ｃ↓［２］到Ｃ↓［１０］的羟基烷基、或Ｃ↓［２］到Ｃ↓［１０］的亚烷基；或Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］一起为：＊＊＊其中ｕ是１到４的整数，而Ｒ↓［１６］是Ｈ或－ＣＯＮＨＲ↓［１７］ＮＲ↓［１８］Ｒ↓［１９］，其中Ｒ↓［１７］是烷基，而Ｒ↓［１８］和Ｒ↓［１９］分别独立地选自Ｈ和烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RR蒂德韦尔，DW博伊金，WD威尔逊，MA伊斯梅尔，RK阿拉法，L胡，雷托布伦，卡尔韦尔鲍沃茨，
申请(专利权)人：北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校，佐治亚州立大学研究基金会公司，卡尔韦尔鲍沃茨，雷托布伦，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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