本发明专利技术涉及新型的通式（Ⅰａ）或式（Ⅰｂ）的取代的喹啉衍生物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式及其Ｎ－氧化物形式。所述化合物用于治疗细菌性疾病，包括分枝杆菌疾病，特别是由例如结核分支杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、牛型分支杆菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、鸟型分枝杆菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及海分枝杆菌（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）等病原性分枝杆菌引起的疾病。还要求保护包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的所述化合物的组合物；所述化合物或组合物在制备用于治疗细菌性疾病的药物中的用途；和用于制备所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌全淋衍生物本专利技术涉及用于治疗细菌性疾病的新型的取代喹啉衍生物，细菌性疾病包括但不限于由如结核分支杆菌(XycoMrfmwm ft^em//o^)、 牛型分支杆菌(M. 6ov^)、乌型分枝杆菌(Af. aWMm)和海分枝杆菌(M. man力Mw)等病原性分枝杆菌引起的疾病。专利技术背景结核分枝杆菌(A^co6arfenwm ft^ercw/cw》是肺结核(TB)病原体， 肺结核是全世界范围分布的严重且可能致命的感染。据世界卫生组织 估计，每年有超过八百万人感染TB，且每年有两百万人死于肺结核。 在最近十年中，TB病例在全球范围内增加了 20%，给大多数贫穷国 家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，在接下去的20年， TB发病率将增加41%。自引入有效化疗的50年以来，TB仍然是位 于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB传染复杂化 的原因是多重耐药性菌抹增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。 HIV阳性并感染TB的人群发展成活性TB的可能性是HIV阴性人群 的30倍，在世界范围内，TB是每三名HIV/AIDS患者就有一名死亡 的原因。现有治疗肺结核的方法均涉及多种药物的联合。例如，由U.S. Public Health Service推荐的给药方案是异烟肼、利福平和吡。秦酰胺联 用2个月，然后再Y叉用异烟肼和利福平治疗4个月。感染HIV的患 者需再继续用这些药物治疗7个月。对于感染结核分枝杆菌(M. ft^wcw/ow力多重耐药性菌抹的患者，将例如乙胺丁醇、链霉素、卡那 霉素、阿米卡星、巻曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧 氟沙星的药物加入联合疗法。临床上尚无有效治疗肺结核的单一药物，也无任何药物组合可以提供持续时间小于6个月的治疗。医疗上迫切需要通过确保便利患者和提供依从性的给药方案来 改善目前治疗的新药。疗程较短的方案和需要较少监督的那些方案是 实现该目标的最佳途径。在一起给予4种药物时，大多数治疗益处在最初2个月出现，这是增强或杀菌期；细菌负担大大减轻，患者变得 不再有传染性。需要4至6个月的连续或灭菌期来消除顽固杆菌和使 复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的高效灭菌药 将极其有利。也需要通过要求较少密切监督而提高依从性的药物。显 然，既缩短总治疗时间又降低给药频率的化合物将提供最大益处。使TB流行复杂化的是出现越来越多的多重抗药菌林或MDR-TB 。全球所有病例中多达4%被认为是MDR-TB-其对标准四药中最有效的药物异烟耕和利福平具有耐药性。MDR-TB不加治疗 时会致命，而通过标准疗法也不能得以充分治疗，因此其治疗需要"二 线"药物长达2年。这些药物通常有毒、昂贵和效力较低。在缺乏有 效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者持续传播疾病，通过MDR-TB 菌抹产生新的感染。医疗上迫切需要具有新的作用机理的新药物，这 种药物很可能显示对耐药性、特别是MDR菌抹的活性。上下文中使用的术语"耐药性"是微生物学技术人员所熟知的术 语。耐药性分枝杆菌属是对至少一种先前有效药物不再敏感的分枝杆 菌属；其产生耐受至少一种先前有效药物的抗菌攻击的能力。耐药性 菌林可将这种能力传至其后代。所述耐药性可能由于细菌细胞中的随 机性基因突变所致，该突变改变其对单一药物或不同药物的敏感性。由于细菌至少对目前最有效的两种抗TB药物异烟肼和利福平耐 药(对其他药物耐药或不耐药)，所以MDR肺结核是特殊形式的耐药 性肺结核。因此，每当在上下文使用时，"耐药性，，包括多重耐药性。另 一种控制TB流行的因素是潜伏TB的问题。虽然进行了数十 年的结核病(TB)控制项目，但是，尽管无症状仍约20亿人感染了结 核分支杆菌。这些个体中约10。/。在其寿命期间有发展为活性TB的风险。全球TB流行是因HIV病人被TB感染而引发以及多重耐药性TB 菌抹(MDR-TB)的增加。潜伏TB的再活化是疾病发展的高危险因素， 并造成32%的HIV感染个人死亡。为控制TB的流行，需要发现能杀 死潜在或潜伏细菌的新药物。潜在TB可被再活化，通过几种因素引 起疾病，例如用诸如抗肺瘤坏死因子a或干扰素Y的抗体等免疫抑制剂 来抑制宿主免疫性。在HIV阳性患者的情况下，对潜在TB有用的唯 一预防性治疗是2-3个月的利福平、吡唤酰胺治疗方案。该治疗方案 的功效尚不明确，此外，在财力有限条件下治疗的时间长度是重要限 制。因此，强烈需要发现新药物，其对潜伏有TB菌的个体可作为化 学预防剂发挥作用。结核分支杆菌通过吸入进入健康个体；其被肺泡巨噬细胞吞噬。 这导致有效的免疫反应和肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞环绕的结 核分支杆菌(M. tuberculosis)感染的巨噬细胞组成。在6-8周后，宿主 免疫反应通过被巨噬细胞环绕的某些细胞外菌体、上皮细胞和周围淋 巴组织层的坏疽和干酪样物质的累积导致纟支感染细胞死亡。在健康个 体情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存 活，认为其以非复制、低代谢(hypometabolic)状态存在，并对抗TB 药物如异烟肼有耐药力。这些细菌可在改变了的生理环境下维持甚至 到一个人的终生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10%的这 种情况中，这些潜伏的细菌可再活化而导致疾病。这些顽固细菌生长 的条件之一是人类受损的病理生理环境，也就是降低氧张力(oxygen tension)、营养受限和酸性pH。假定这些因素使得这些细菌表现出对 主要的抗分枝杆菌药物有耐药性。除了控制TB流行之外，还存在对一线抗菌药物耐药性的急迫问题。某些重要实例包括抗青霉素的肺炎双球菌0S^卬fOCOCCMS/7"ewmomae)、抗万古霉素的肠球菌(eWeracoca)、抗甲氧西林的金黄 色葡萄3求菌(iStop/^/ococcws、多重抗药的沙门氏菌 (sa/歸"e/Zae)。抗菌药物的耐药性后果很严重。由耐药性微生物引起的感染对治 疗失去反应，造成疾病的延长和更大的死亡危险。治疗失败也导致更 长期的传染性，其增加生活在社区中的感染人数，因此使一般人群暴 露于接触耐药性菌株感染的危险中。医院是全球抗菌药物耐药性问题 的关4建因素。高度易感染的患者、广泛以及长时间使用抗菌药物和交 互感染组合在一起，已造成高度抗药的细菌病原体感染。用抗菌药物自行治疗是另一种引起耐药性的主要因素。自行治疗 的抗菌药物可能是不必要的，通常是不适当地给药，或不包含适当量 的活性药物。患者对被推荐的治疗的依从性是另 一主要问题。患者忘记吃药， 当其开始感觉变好时中断其治疗，或不能负担整个疗程，由此创造了 微生物适应而不是被杀灭的理想环境。因为对多种抗生素出现耐药性，医师遭遇无法有效治疗的感染。 这类感染的发病率、死亡率和财务成本增加全球卫生保健系统的负 担。因此，非常需要治疗细菌感染的新化合物，尤其是治疗分枝杆菌 感染，包括耐药性和潜伏的分枝杆菌感染，还有其他细菌感染，尤其 是由耐药性细菌菌抹所引起的感染。WO 2004/011436、 WO 2005/070924、 WO 2005/070430和WO 2005/075428公开了某些具有抗分枝杆菌(7Wyo^a"eha)活性的取代的 唤啉衍生物，尤其是抗结核分支杆菌(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式（Ⅰａ）或通式（Ⅰｂ）化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其季胺、其立体化学异构形式、其互变异构形式、其Ｎ－氧化物形式或其前药： ＊＊＊ 其中： ｐ为等于０、１、２、３或４的整数； ｑ为等于１、２或３的整数； Ｚ为选自下式的基团 ＊＊＊ Ｒ↑［１］为氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷基、二（芳基）烷基、芳基或Ｈｅｔ； Ｒ↑［２］为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单烷基氨基或二（烷基）氨基、吡咯烷－１－基或式＊＊＊的基团，其中Ｙ为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ－烷基； Ｒ↑［３］为烷基、芳烷基、芳基、单烷基氨基烷基或二（烷基）氨基烷基、Ｈｅｔ或Ｈｅｔ－烷基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为氢、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Ｈｅｔ－烷基、单烷基氨基烷基或二（烷基）氨基烷基、Ｈｅｔ或芳基；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］和与其连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷－１－基、哌啶子基、哌嗪－１－基、吗啉代、４－硫吗啉代、２，３－二氢异吲哚－１－基、噻唑烷－３－基、１，２，３，６－四氢吡啶基、１，４－二氮杂环庚基、１－氮杂－４－氧杂环庚基、１，２，３，４－四氢异喹啉－２－基、２Ｈ－吡咯基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、２－咪唑啉基、２－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，其任选被一个或多个取代基取代，各取代基独立选自烷基、卤代烷基、卤素、芳烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二（烷基）氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； Ｒ↑［６］为芳基或Ｈｅｔ； Ｒ↑［７］为氢、卤素、烷基、芳基或Ｈｅｔ； Ｒ↑［８］为具有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃基； Ｒ↑［９］为氢或烷基； Ｒ↑［１０］为氧代基；和 Ｘ为－ＣＨ↓［２］－或－ＣＯ－； 烷基为具有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有３－６个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有３－６个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被氰基、羟基、烷氧基或氧代基取代； 芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被１、２或３个取代基取代；各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JEG吉尔蒙特，DFA兰科伊斯，ETJ帕斯奎尔，KJLM安德里斯，A考尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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