ATP-结合弹夹转运蛋白的杂环调控剂制造技术

本发明专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物可用作ＡＴＰ－结合弹夹（“ＡＢＣ”）转运蛋白或其片段的调控剂，包括囊性纤维化跨膜电导调节剂（“ＣＦＴＲ”）。本发明专利技术也涉及使用本发明专利技术化合物治疗ＡＢＣ转运蛋白介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(“CFTR”)、其组合物和与之有关的方法。本专利技术也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
技术介绍
ABC转运蛋白是膜转运蛋白家族，调节多种药理成分、潜在毒性药物和异生素以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐受性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐受性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化学治疗剂。迄今已经鉴别了48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。 ABC转运蛋白在体内调节多种重要的生理角色，并且提供对有害环境化合物的防御。因为如此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗与该转运蛋白缺陷有关的疾病，防止药物从靶细胞中转运除去，和干预其他其中ABC转运蛋白活性的调控可能是有益的疾病。 一般与疾病有关的一种ABC转运蛋白家族成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR。CFTR在多种细胞类型中被表达，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节阴离子的跨膜流动以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能发挥是维持电解质在体内各处转运的关键，包括呼吸和消化组织。CFTR由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复要素所构成的蛋白质，各自含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。 编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature347358-362；Riordan，J.R.等人(1989)Science 2451066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体患有CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺疾病。 在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运疾病对肺中粘液蓄积增强和伴随微生物感染有贡献，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数囊性纤维化男性是不育的，囊性纤维化女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。 CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61863870；and Kerem，B-S.等人(1989)Science2451073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 878447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。 ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了运输减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.42709-2727)。不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemans等人(1991)，Nature Lond.354526-528；Denning等人，supra；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.27012347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。 尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。 这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。 除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。 COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肤肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，治疗选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药学上可接受的盐，　其中：　每个Ｒ↓［１］是可选被取代的Ｃ↓［１－６］脂族基、可选被取代的芳基、可选被取代的杂芳基、可选被取代的Ｃ↓［３－１０］环脂族基、可选被取代的３至１０元杂环脂族基、羧基、酰氨基、氨基、卤代基或羟基，其条件是至少一个Ｒ↓［１］是可选被取代的环脂族基、可选被取代的杂环脂族基、可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，连接于吡啶环的５－或６－位；　每个Ｒ↓［２］是氢、可选被取代的Ｃ↓［１－６］脂族基、可选被取代的Ｃ↓［３－６］环脂族基、可选被取代的苯基或可选被取代的杂芳基；　每个Ｒ↓［３］和Ｒ′↓［３］与它们所连接的碳原子一起构成可选被取代的Ｃ↓［３－７］环脂族基或可选被取代的杂环脂族基；　每个Ｒ↓［４］是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；　每个ｎ是１、２、３或４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S哈迪达鲁阿，M汉密尔顿，M米勒，PDJ格鲁坦辉斯，B贝尔，J麦卡锡，周竞兰，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]