一种３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯的制备方法，该方法依次包括如下步骤：邻苯二酚经过丙酮保护后得到２，２－二甲基胡椒环，再通过硝化得到５－硝基－２，２－二甲基胡椒环，脱保护得到３，４－二羟基硝基苯，再依次与溴癸烷和乙基化试剂（溴乙烷或者硫酸二乙酯）反应得到３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯。本发明专利技术提出了一条全新的合成路线，所用原料均为市售，且来源广泛、充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，避免了繁琐的操作步骤和所用原料毒性大等较大的弊端。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗球虫药物4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯 (敌球素)的中间体的制备方法，尤其涉及一种3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制 备方法。
技术介绍
在饲养家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而引发一系 列球虫病，从而影响到养殖业的产量和质量，今年全球畜牧业对球虫感染引起 的球虫病及其治疗的投入较以前大量提高，抗球虫的兽药也广泛应用于畜牧业， 抗球虫药4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敌球素)由于其用量大， 基本无毒副作用，并且停药代谢快， 一周即可代谢完全，不易产生抗药性，使 得其在抗球虫药市场前景广泛，因此，制备4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉 羧酸乙酯对于抗球虫药和兽药的研发应用都有着重要的意义。关丁4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的全合成鲜见文献报道， 只在英国专利(公开号1469416，喹啉衍生物的制备过程)披露了一种通过重氮 偶联的方法在苯环上引入氨基，得到关键中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，但是 这种方法反应条件较为苛刻，原料商业上供应较少，且价格昂贵，而且后处理 比较复杂，收率和产品纯度都不理想，因此不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术为了解决上述技术问题，提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、 便于操作、原料来源广泛且无损环境的抗球虫药物4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敌球素)的中间体3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法。本专利技术的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的本专利技术的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯以式(I)表示，3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法，按照如下步骤获得:9C10H21'〇C2H5NO:A. 2， 2-二甲基胡椒环的制备:(I)在反应器中加入丙酮2 10份，邻苯二酚1倍和縮合剂0. 005 0. 01份， 搅拌回流反应，反应结束后减压除去溶剂得到以式(II)表示的2， 2-二甲基胡 椒环；O二 》(II)B. 5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环的制备在反应器中加入2， 2-二甲基胡椒环1份，冰乙酸5 6份，在冷却和搅拌 条件下滴加一定浓度的硝酸1.5 3份，搅拌反应结束后倒入水中，过滤收集固体得到以式(III):的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环;C. 3， 4-二羟基硝基苯的制备在反应器中加入5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环l份，乙醇10 15份和稀盐 酸溶液5 20份，搅拌回流反应，反应结束后冷却至25度，过滤收集同体得到 以式(IV)表示的3， 4-二羟基硝基苯；D. 3-羟基-4-癸氧基硝基苯的制备向反应器中加入3， 4-二羟基硝基苯l份、乙醇10 15份、苄基三乙基氯 化铵0. 01 0. 02份和溴癸烷1 1. 5份，搅拌下回流进行取代反应，反应完成 后减压除去溶剂，冷冻结晶，过滤收集固体得到以式(V)表示的3-羟基-4-癸 氧基硝基苯；<formula>formula see original document page 7</formula> (v)E. 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备 向反应器中加入3_羟基-4-癸氧基硝基苯1份、有机溶剂1 2份、30%氢氧化钠水溶液1 2份、碘化钠0. 003 0. 01份和乙基化试剂1 1. 2份，搅拌 下回流进行取代反应，得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯。作为优选，所述的A步骤中所用的縮合剂为对甲基苯磺酸或者五氧化二磷， 以五氧化二磷为优，反应时间为24 48小时，以36小时为优，丙酮用量为7 份。作为优选，所述的B步骤中所用的硝酸浓度为30 65。/。，以65%为优，反应 温度为-15 0°C，以-5'C为优。作为优选，所述的C步骤中所用的稀盐酸溶液的浓度为1 5%，以2%为优。 作为优选，所述的D步骤中所用的溴癸烷用量为3， 4-二羟基硝基苯的1. 1倍。作为优选，所述的E步骤中所用的有机溶剂为低级饱和醇中的任意一种， 可以是甲醇或乙醇，乙基化试剂为硫酸二乙酯或者溴乙烷。 本专利技术的有益效果是1. 采用全新的合成路线，对该产品的量产有着重要的理论指导意义和实际 操作意义。2. 各步采用的原料均为市售，来源广泛，供应充足。3. 本反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作，经过五步反 应得到产物，易于控制，无需复杂的设备，大大降低了对环境的污染。 具体实施例方式下面通过实施例，并结合附图，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明。实施例l:本实施例的，按照如 下步骤进行A. 2， 2-二甲基胡椒环的制备在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入邻苯二 酚(55g， 0. 5mol)，丙酮(380ml)和五氧化二磷(0.3g)，加热溶液，保持油 温80度，回流36小时，静置冷却，减压除去溶剂丙酮，剩余的油状物为2， 2-二甲基胡椒环的粗品(5L2g)，含量大于96% (GC)，收率68.3%,粗品不需纯 化，可直接用于下一步反应。B. 5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环的制备在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒环粗品(15g，约O. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解 后用冰水浴冷却到-5"C左右，缓慢滴加浓度为65%的浓硝酸(22g)，反应过程控 制温度保持在-5"C左右，浓硝酸滴加结束后撤去冰水浴，室温继续搅拌l小时， 此时有大量固体析出，将反应液倒入冷水(300ml)中，过滤，沉淀用水洗(100ml X4)，烘下，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环(18. lg)，收率92.8%。产物熔 点86-88 。C。C. 3， 4-二羟基硝基苯的制备在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的1000ml三颈瓶中加入5-硝 基-2， 2-二甲基胡椒环(19.5g， 0. lmol)，浓度为2%的稀盐酸溶液(200ml)和 乙醇(250ml)，加热至回流，保持油浴温度为10(TC回流反应，TLC (薄层色谱 法)显示5-硝基-2， 2-二甲基胡椒环反应完全，约12小时，静置冷却，沉淀析 出，过滤，沉淀用水洗(100mlX4)，烘干，得到3， 4-二羟基硝基苯(12.6g)， 收率80. 3%。产物熔点174-176 °C 。D. 3-羟基-4-癸氧基硝基苯的制备在装有温度计，分水装置和磁力搅拌装置的500ml三颈圆底烧瓶中，加入3， 4-二羟基硝基苯(15. 7g， 0. lmol)，氢氧化钠(4g， 0. lmol)和苯(200ml)， 加热回流反应，直至分出理论产量的水(理论为L8ml)，减压除去苯，得到单酚钠盐。然后在装有回流冷凝管的500ml圆底烧瓶中放入前面已经制得的酚钠盐， 再加入乙醇(170ml)，溴癸垸(23.2g， 0. llmol)和苄基三乙基氯化铵(0. 2g)， 加热回流，在回流状态下慢慢加入少量水，直至完全溶解，继续回流反应15 18小时，TLC (薄层色谱法)显示原料3， 4-二羟基硝基苯消失，冷却，减压除 去大部分溶剂，在(TC左右环境下结晶得到粗产物。粗产物在甲醇中重结晶得到 3-羟基-4-癸氧基硝基苯(21.2g)，收率71.6%。 E. 3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯的制备方法，其特征在于以式（Ⅰ）表示的３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯按照如下步骤获得：＊＊＊（Ⅰ）Ａ．２，２－二甲基胡椒环的制备：在反应器中加入丙酮２～１０份，邻苯二酚１倍和缩合剂０．００５～０．０１份，搅拌回流反应，反应结束后减压除去溶剂得到以式（Ⅱ）表示的２，２－二甲基胡椒环；＊＊＊（Ⅱ）Ｂ．５－硝基－２，２－二甲基胡椒环的制备：在反应器中加入２，２－二甲基胡椒环１份，冰乙酸５～６份，在冷却和搅拌条件下滴加一定浓度的硝酸１．５～３份，搅拌反应结束后倒入水中，过滤收集固体得到以式（Ⅲ）表示的５－硝基－２，２－二甲基胡椒环；＊＊＊（Ⅲ）Ｃ．３，４－二羟基硝基苯的制备：在反应器中加入５－硝基－２，２－二甲基胡椒环１份，乙醇１０～１５份和稀盐酸溶液５～２０份，搅拌回流反应，反应结束后冷却至２５度，过滤收集固体得到以式（Ⅳ）表示的３，４－二羟基硝基苯；＊＊＊（Ⅳ）Ｄ．３－羟基－４－癸氧基硝基苯的制备：向反应器中加入３，４－二羟基硝基苯１份、乙醇１０～１５份、苄基三乙基氯化铵０．０１～０．０２份和溴癸烷１～１．５份，搅拌下回流进行取代反应，反应完成后减压除去溶剂，冷冻结晶，过滤收集固体得到以式（Ⅴ）表示的３－羟基－４－癸氧基硝基苯；＊＊＊（Ⅴ）Ｅ．３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯的制备：向反应器中加入３－羟基－４－癸氧基硝基苯１份、有机溶剂１～２份、３０％氢氧化钠水溶液１～２份、碘化钠０．００３～０．０１份和乙基化试剂１～１．２份，搅拌下回流进行取代反应，得到３－乙氧基－４－癸氧基硝基苯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋忠良，宋苗根，
申请(专利权)人：浙江金伯士药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]