制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法技术

制备Ｄ－天冬酰胺及Ｄ－高丝氨酸的方法为：ａ．以ＤＬ－天冬氨酸甲酯为原料，以Ｌ－ＤＢＴＡ为拆分剂，水为溶剂，在４０－９５℃进行拆分反应０．５－５小时，得到Ｄ－天冬氨酸甲酯－Ｌ－ＤＢＴＡ盐，ｂ．Ｄ－天冬氨酸甲酯－Ｌ－ＤＢＴＡ盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解２－４小时得到Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯；ｃ．Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到Ｄ－天冬酰胺；ｄ．Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中在０－８０℃下用还原剂还原１－１０小时，用酸中和，浓缩后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到Ｄ－高丝氨酸。本发明专利技术解决了由廉价的ＤＬ－天冬氨酸通过酯化、拆分、氨解、还原等工序制备Ｄ－天冬酰胺及Ｄ－高丝氨酸的工艺，为两种重要Ｄ－型氨基酸的工业生产打下了坚实的基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是一种制备D-型氨基酸的方法，属于手性有机化合物制备的

技术介绍
D-天冬酰胺及D-高丝氨酸都是重要的手性氨基酸，主要用作手性试剂和手性药 物合成等领域。由D-天冬酰胺制备的催产素具有良好的催产和降低血压作用；以 D-天冬酰胺为原料制备的D-高天冬酰胺也是一类重要的药物中间体，由它合成的P -肽具有纳米管结构，能抵抗酶的降解，具有很高的药用潜力。 M. HashimotoP]等 以D-高丝氨酸为原料制备了诺卡定杀菌素A;由D-高丝氨酸制备的蛋白酶抑制剂 可以有效地抑制蛋白酶进而阻止蛋白质的水解;此外它还是合成抗真菌肽的重要 原料，以及用于制备其它药物中间体如D-乙烯基甘氨酸、D-2-氨基-4-膦酰基丁酰 胺等。D-天冬酰胺由于合成困难，有关制备研究的文献相对较少。G. Guilbault^等以NH3及D-天冬氨酸为原料，经天冬酰胺合成酶催化生成D-天冬酰胺。该方法需要价格昂贵的ATP及D-天冬氨酸，而且酶反应底物、NH/和 反应副产品ADP都明显抑制D-天冬酰胺的生成，反应终了时仅有微量D-天冬酰胺 生成，难以在工业上应用。化学方法制备D-天冬酰胺尚未见报道。理论上，可以参照制备L-天冬酰胺的化 学合成法，如先制成氨基酸酯再氨解法和催化氢化法，但必须以D-天冬氨酸为手性 源。由于D-天冬氨酸价格昂贵，从D-天冬氨酸制备D-天冬酰胺意义不大。关于D-高丝氨酸的制备，目前国内尚无相关的报道。国外仅有日本、美国等国 有一些关于D-高丝氨酸的合成和生物法拆分的报道。K. Mochizuki^利用微生物降 解法对DL-高丝氨酸的拆分进行了研究，他们选育了名为A "&o"novoraw的菌种， 它可高效降解L-高丝氨酸，而对D-型异构体没有影响，将该菌应用于DL-高丝氨酸 的拆分，可以得到D-高丝氨酸，收率约为25%。 V.WmiamW等以L-酪氨酰肼为拆分剂，对DL-节氧羰基高丝氨酸进行拆分，得到D-苄氧羰基高丝氨酸，催化加氢后 得到D-高丝氨酸。R. Coopei^等以D-蛋氨酸为原料通过叔丁氧酰基保护、三甲基硅 基保护和碱处理催化环合等3步反应制备了 D-高丝氨酸内酯，后者水解后可得到 D-高丝氨酸。已知的制备D-高丝氨酸的方法，要么是以昂贵的DL-高丝氨酸为原料拆分，要 么以昂贵的D-蛋氨酸为原料通过多步反应制备，原料不易得到、成本高、路线长， 不适于规模化的生产。因此，加快研究、开发制备D-天冬酰胺和D-高丝氨酸的新工艺具有重要意义。 参考文献张建忠，倪家宝，竟著澄浙主激资嚴，2006,28(1): 52-54. M. Hashimoto, T. Komori, T. Kamiya， A. Nocardicin.颠'歸，1976;29:890-901. K. N. Sorensen, K. Kim, J. Y. Takemoto, Jwft'附/cro6C7ze膨f/^, 1996, 40:2710-3. G. G. Guilbault， E. Hrabankova,颠/,a C/z/附fca勿a, 1971, 56(2): 285-290 K. Mochizuki， K. Miyazaki， <m/M"o6/a/ !Tec/zwo/ogy， 2007 ， 41:318—321. W. V. Curran, iVe/ 祝octa, 1981,11:269-71.[8〗R. D. G. Cooper， F. Jose， L. McShane， re/ra/^Ao"1978， 26:2243~6.
技术实现思路
技术问题本专利技术主要目的是提供一种制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，解决生产的工艺及有关问题，提高我国氨基酸尤其是D-氨基酸生产在国际氨基酸产 业中的竞争力。技术方案本专利技术制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法如下a. 以DL-天冬氨酸甲酯为原料，以L-DBTA为拆分剂，水为溶剂，在40-95°C 进行拆分反应0.5-5小时，得到D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐，b. D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解2-4小时 得到D-天冬氨酸-P-甲酯；c. D-天冬氨酸-p-甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到D-天冬酰胺；d. D-天冬氨酸-(3-甲酯在溶剂中在0-80°C下用还原剂还原1-10小时，用酸中 和，浓縮后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到D-高丝氨酸。拆分反应中溶剂水的用量为0.3-10倍于DL-天冬氨酸-P-甲酯。 所述的碱是二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、甲乙胺、丙胺、丁胺、氨水的 其中之一。步骤b所述的溶剂是水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮的其中之 步骤c所述的溶剂为水、甲醇、乙醇的其中之一。所述的还原剂为硼氢化钠与氯化锂的混合物、硼氢化钠、硼氢化锂的其中之一； 硼氢化钠与氯化锂的混合物比例为1:1~3。步骤d所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环的其中之一；还原 温度为0 80。C。还原后的中和所用的酸是甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的其中之一。酸的浓度是 l~5mol/L。有益效果本专利技术所用拆分剂L-DBTA廉价易得，拆分后拆分剂可以回收再利 用；拆分所用溶剂是水，生产成本低，对环境污染小；酯化、水解、氨解、还原等 工艺简单；在较佳条件下，D-天冬氨酸甲酯拆分收率达到76%，光学纯度99%， D-天冬酰胺收率49.9%，纯度99%以上；D-高丝氨酸收率60-75%，纯度99%。综上所述，本专利技术解决了由廉价的DL-天冬氨酸通过酯化、拆分、氨解、还原 等工序制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的工艺，为两种重要D-型氨基酸的工业生产 打下了坚实的基础。具体实施方式本专利技术在以L-天冬氨酸(L-Asp)制备D-天冬氨酸(D-Asp)的基础上，设计了以廉 价的DL-天冬氨酸通过酯化、拆分、水解等步骤制备D-天冬氨酸-e-甲酯 (D-AspOM)，进而通过氨解或还原合成D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法。外消旋氨基酸及其衍生物可与光学活性有机酸作用生成非对映体盐，非对映体 盐在溶液中溶解度不同，可通过结晶等方法分离，进而得到光学纯的氨基酸或其衍生物盐。本专利技术中，当向DL-天冬氨酸甲酯溶液中加入D-二苯甲酰基酒石酸 (L-DBTA)后，D-天冬氨酸甲酯与L-DBTA所生成的盐在溶液中溶解度较小，从 溶液中析出，L-天冬氨酸甲酯所生成的盐溶解度较大则留在溶液中，过滤即可将它 们分开。用上述方法得到的D-天冬氨酸甲酯分子中的酯基可以进行氨解反应，生成目 标产物之一D-天冬酰胺。如果酯基用强还原剂还原，可以转变成羟甲基，本专利技术中 用硼氢化钠或硼氢化锂还原，该二种还原剂可以将D-天冬氨酸甲酯分子中的酯基还 原为羟甲基，但不能还原分子中的羧基，因此得到另一种目标产物D-高丝氨酸。DL-天冬氨酸甲酯+L-DBTA -L-天冬氨酸-(i-甲酯-L-DBTAEt3N+ 0-天冬氨酸-(3-甲酯-1^8丁八-> D-天冬氨酸-P-甲酯D-天冬氨酸-(3-甲酯+NH3 -*^ D-天冬酰胺D-天冬氨酸-p-甲酯十NaBH4 -> D-高丝氨酸1. 工艺路线DL-Asp 靴》 DL-AspOMe拆分》 D-AspOMe-DB本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｄ－天冬酰胺及Ｄ－高丝氨酸的方法，其特征在于该方法的步骤如下：　ａ．以ＤＬ－天冬氨酸甲酯为原料，以Ｌ－ＤＢＴＡ为拆分剂，水为溶剂，在４０－９５℃进行拆分反应０．５－５小时，得到Ｄ－天冬氨酸甲酯－Ｌ－ＤＢＴＡ盐，　ｂ．Ｄ－天冬氨酸甲酯－Ｌ－ＤＢＴＡ盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解２－４小时得到Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯；　ｃ．Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到Ｄ－天冬酰胺；　ｄ．Ｄ－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中在０－８０℃下用还原剂还原１－１０小时，用酸中和，浓缩后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到Ｄ－高丝氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋立建，韩冲，李琼瑶，夏爱华，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]