(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制备式（Ⅰ）的（＋）－外－６－苯基－３－氮杂双环［３．２．０］庚烷的方法，其中Ｒ是氢、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括将式（Ⅱ）的双烯丙基铵盐在玻璃装置中在惰性溶剂中，在加入敏化剂的条件下，进行光致环化，在式（Ⅱ）中，Ｒ与上面所给的意义相同，Ｘ↑［－］是一个阴离子，以及用（－）－二甲苯酰酒石酸将所希望得到的（＋）－外型异构体（Ⅰ）作为二甲苯酰酒石酸盐从生成的混合物中析出，此酒石酸盐任选地从醇／水混合物中再结晶。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种简单的技术上易于实施的制备(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环庚烷的方法。这些化合物作为安定药的前体很重要(DE4219973,4427647,4427648)。6-苯基-3-氮杂双环庚烷可以通过双烯丙基铵盐1的光致环化而合成。在光致环化中，产生四个立体异构体2(附图说明图1)。不希望生成的内型异构体通过马来酸盐沉淀成3而被分离掉，然后(+)-外型异构体作为二甲苯酰酒石酸盐4被分离(杂环40(1995)319)。以实验室规模，本方法很容易实施，用以制备纯的6-苯基-3-氮杂双环庚烷。但是，在工业制备过程中却有严重的问题分离异构体混合物2需要多个工艺步骤中和来自光致环化的粗溶液；用醚萃取出异构体混合物；用硫酸钠干燥溶液；过滤掉硫酸钠；浓缩溶液；将残余物溶解在异丙醇中；用马来酸析出马来酸盐；过滤掉马来酸盐；将马来酸盐悬浮在水中并加入碱；用醚萃取出外型胺；蒸发溶剂；将外型异构体溶解在乙醇中；用(-)-二甲苯酰酒石酸析出二甲苯酰酒石酸盐；以及二甲苯酰酒石酸盐从丙醇/水中再结晶。此合成产生了大量必须处理掉的残余物。此外，光致环化必须在一个石英装置中进行。但是，尤其是大的石英装置难以生产，极其易碎，并且只能付出很大的技术上的努力才能修理。此外，当实验室方法转换成工业规模时，干扰沉积物会出现在石英光源上。反应因此而减慢，在多数情况下反应是不完全的。为了析出二甲苯酰酒石酸盐4，一种由各一当量(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)和6-苯基-3-氮杂双环庚烷构成的一种盐，昂贵的(-)-二甲苯酰酒石酸以130％的比例被过量应用。这也产生了大量昂贵的残余物。在最后进行的4从丙醇/水中再结晶过程中，在大型搅拌罐的工业操作中，二甲苯酰酒石酸盐4在较长时间的加热和冷却过程中发生部分分解，这样就没有获得实验室中发现的产率。本专利技术的目的是解决当实验室合成转换成工业规模时所发生的问题。我们发现此目的可以通过用于制备式Ⅰ的(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环庚烷的一种方法来实现 此处R是氢、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括将式Ⅱ的双烯丙基铵盐在玻璃装置中，在惰性溶剂中，加在入敏化剂条件下，进行光致环化， 此处R与上面所给的意义相同，X-是一个阴离子，以及用(-)-二甲苯酰酒石酸将所希望得到的(+)-外型异构体Ⅰ作为二甲苯酰酒石酸盐从生成的混合物中析出，此酒石酸盐任选地从醇/水混合物中再结晶。X-是卤阴离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或其它合适的阴离子；优选氯离子和磷酸根。反应在一种惰性溶剂中进行，例如水，一种醇例如甲醇、乙醇、丙醇，一种酮例如丙酮、甲基乙基酮或者一种酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选丙酮。进行光致环化时宜加入敏化剂例如苯酮、苯乙酮，在芳香族部分有取代基的苯酮类，或苯乙酮类(优选苯乙酮)，在0～80℃的温度下，尤其在15～30℃的温度下进行。便利地，光致环化在一个玻璃装置中进行。合适的光源是高压汞灯或类似的光源。正如在文献中所揭示的在石英装置中的环化过程中，获得异构体混合物，其中化合物Ⅰ以约45％的比例出现。剩余物为约45％的(-)-外型异构体以及各约5％的生成的(+)-和(-)-内型异构体。用新方法生成的(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环庚烷可以用(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)将其从粗光致环化混合物中直接析出。在此情况下，(-)-外型对映异构体和内型立体异构体令人惊奇地留在溶液中。分离出所希望得到的(+)-外型异构体的新方法因此仅含有几个步骤。没有耗费时间的萃取步骤。关于双烯丙基胺的光致环化知道得很少(杂环40(1995)319和其中所引用的参考文献)。令人惊奇地，已经发现如果加入一种合适的敏化剂的话，例如优选三态敏化剂，光致环化也能在简单的玻璃装置中进行。苯乙酮是一种特别好的敏化剂。在玻璃装置中，就不会有干扰沉积物在光源上形成。还发现DTW的数量可以从130％减少到20～30％摩尔，以所应用的粗双环庚烷为基础计。由一当量的DTW和两当量的双环庚烷组成的盐而非由一当量的双环庚烷和一当量的DTW组成的盐析出。此处所希望得到的立体异构体Ⅰ的产率和纯度保持不变。完成光致环化后，如果光致环化溶剂不是醇，则进行溶剂的交换，也就是说，所应用的溶剂被蒸发掉，并且被一种合适的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、正戊烷或一种醇的混合物所取代。优选的溶剂是乙醇。然后加入水，通过应用一种合适的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者胺例如氨、二乙胺或者三乙胺，将pH设定为6.5～7.5，优选7。优选三乙胺。然后，应用(-)-二甲苯酰酒石酸的一种醇(优选乙醇)溶液，将所希望得到的式Ⅲ的(+)-外型对映异构体作为二甲苯酰酒石酸盐从粗溶液中析出 一个当量的DTW伴随两个当量的双环胺结晶出来。如果应用20～35％摩尔的(-)-DTW，以所用的异构体混合物Ⅰ为基础计，可以获得最好的产率和产物纯度。优选25-30％摩尔。双环胺以二甲苯酰酒石酸盐Ⅲ形式获得，化学纯度＞99％，光学纯度＞96％，为(+)-外型异构体。为了进一步提高光学纯度，这些盐可以再结晶。用于再结晶的合适的溶剂最好是醇/水混合物。优选应用丙醇/水混合物。再结晶获得优良的化学和光学纯度(均＞99.5％)。如果少量(约为总量的1～5％)叔胺，优选三乙胺在再结晶过程中加入，这就避免了二甲苯酰酒石酸盐Ⅲ在更大的工业装置中在较长时间的加热和冷却过程中分解。以下实施例用以说明本专利技术。实施例1a)光致环化335.7千克N-烯丙基-N-胺×磷酸(Ⅱa)悬浮在225.6千克苯乙酮和4300升丙酮中。加入71.7千克磷酸(纯度85％)和609.6升水后形成均相溶液，用40千瓦高压汞灯照射5天后完全反应。形成6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环庚烷的立体异构体混合物。外型异构体∶内型异构体的比率为从90.6∶9.4到95.8∶4.2。b)用(-)-二甲苯酰酒石酸进行的外消旋酒石酸盐的分离加热按照a)获得的光致环化的产物至回流。丙酮然后被蒸馏掉直至获得60℃的内部温度。加入680升乙醇和470升水，用三乙胺将pH值调节至7。在40℃下，加入490.8千克25％的(-)-二甲苯酰酒石酸的乙醇溶液。将溶液冷却至-5℃，固体(Ⅲa)被离心掉。在离心中剩下的固体用250升水和250升乙醇的混合物洗涤。产物在50℃下，在一个真空干燥柜中进行干燥。产率145千克二甲苯酰酒石酸盐(65％)，光学纯度97.3％，化学纯度99.3％。c)酒石酸盐的再结晶将225千克二甲苯酰酒石酸盐(Ⅲa)在1020升正丙醇、1020升水和144升三乙胺中加热至回流。将混合物冷却至-5℃，产物被离心机分离。在50℃下在真空干燥柜中干燥后，获得175.8千克(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环庚烷(78.4％)。化学纯度99.8％，光学纯度99.8％。权利要求1．一种用于制备式Ⅰ的(+)-外-6-苯基-3-氮杂双环庚烷的方法 此处R是氢、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括将式Ⅱ的双烯丙基铵盐在玻璃装置中，在惰性溶剂中，在加入敏化剂条件下，进行光致环化， 此处R与上面所给的意义相同，X-是一个阴离子，以及用(-)-二甲苯酰酒石酸将所希望得到的(+)-外型异构体Ⅰ作为二甲苯酰酒石酸盐从生成的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式Ⅰ的（＋）－外－６－苯基－３－氮杂双环［３．２．０］庚烷的方法＊＊＊ Ⅰ，此处Ｒ是氢、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括将式Ⅱ的双烯丙基铵盐在玻璃装置中，在惰性溶剂中，在加入敏化剂条件下，进行光致环化，Ｒ－＊－ＣＨ＝Ｃ Ｈ－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］ Ⅱ，此处Ｒ与上面所给的意义相同，Ｘ↑［－］是一个阴离子，以及用（－）－二甲苯酰酒石酸将所希望得到的（＋）－外型异构体Ⅰ作为二甲苯酰酒石酸盐从生成的混合物中析出，并且此酒石酸盐任选地 从醇／水混合物中再结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N比绍夫，E布什曼，M翰宁森，GA克雷，R穆恩绍尔，T菲弗，G斯太纳，W维尔谷兹，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]