2-氰基吡啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术是关于一种制备化合物（Ⅰ）的方法，其中Ｙ和ｎ如说明书所述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明2-氰基吡啶类化合物的制备方法 本专利技术涉及一种制备2-氰基吡啶类化合物的新方法，2-氰基吡啶类化合物可作为中间体用于生产杀虫剂和药物。已知有许多方法可在吡啶的2位引入氰基，这通常包括在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺等极性溶剂中进行卤素尤其是溴或氟的取代。此外，还有许多方法从活化的吡啶N-氧化物或N-烷基吡啶开始。这些氰基化路径中，许多都用到含铜或镍的重金属试剂。例如，EP0034917在二甲基甲酰胺中，在120℃，用氰化亚铜，由2-溴吡啶制备2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。然而，许多现有方法存在一个或多个缺点，包括得率低，因使用重金属而产生有毒废液，以及用到难以回收的极性溶剂。而且，涉及形成吡啶N-氧化物或N-烷基吡啶的方法包括多个步骤。就放大到产业规模来说，这些缺点尤其重要。现在，我们专利技术了一种可以产业规模生产2-氰基吡啶类化合物的新方法。本专利技术提供了一种制备化合物(I)的方法 该方法包括在极性溶剂中，用活化剂和氰化物处理化合物(II) 其中，X是卤素；各Y相同或不同，是吸电子基团；n是1-4；所述活化剂是含亲核叔氮的化合物，该活化剂不是化合物(I)和(II)，氰化物原料是氢氰酸，碱金属氰化物，碱土金属氰化物或可含取代的氰化铵。吸电子基团例如卤素，卤代烷基，硝基，氰基，烷氧基羰基和烷基磺酰基。本专利技术中，卤素代表氟、氯或溴原子，优选氯。卤代烷基表示一卤代或多卤代的C1-6烷基。例如，所述C1-6烷基部分可以是甲基，乙基，正丙基或异丙基，优选甲基。优选被氯或氟一取代或多取代的C1-6烷基。更好的是三氟甲基。Y优选卤素或卤代烷基(以三氟甲基为佳)。X优选氯。化合物(II)优选2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶。本专利技术方法可高得率地制备2-氰基吡啶类化合物，该方法避免了许多现有方法的缺点。尤其是，本专利技术不需要化学计量的铜或镍等重金属氰化物，这些重金属氰化物若以产业规模应用会产生难以回收的有毒废液。本专利技术方法产生的废液易于处理。而且，本专利技术方法不需要制备活化的吡啶N-氧化物或N-烷基吡啶就可获得高转化率，而所述制备是许多现有方法的前提条件。所述氰化物以氰化钠或氰化钾为宜，尤其是氰化钠。氰化物的用量一般约为1.0-2.5摩尔当量，以1.4-1.6摩尔当量为宜。极性溶剂被发现可获得最佳效果。典型的可用的极性溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙酸正丁酯等酯，正丁醚等醚，乙基甲基酮等酮，和乙腈或丙腈等腈。优选的溶剂是乙腈和丙腈，优选丙腈。尤其好的是水可混溶性极性溶剂。我们发现，在这些优选溶剂中，无需无水条件即可实现高转化率。若采用水溶性氰化物，可用水作为助溶剂。“亲核叔氮”指所含氮原子不连接任何氢原子且呈亲核性的基团。许多叔氮亲核基团都可用作活化剂，具体为叔胺，例如三乙胺等三烷基胺；或可含取代的吡啶，例如4-吡咯烷基吡啶，尤其是二烷基氨基吡啶，特别是二甲基氨基吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶；或N-烷基咪唑；或N-烷基三唑。最好的活化剂是4-二甲基氨基吡啶。活化剂用量一般符合化学计量(0.9-1.5摩尔当量，以0.9-1.1摩尔当量为佳)，虽然，有时略低的用量也可以(一般为0.05-0.2摩尔当量)。然而，当X是氯时(尤其是大规模生产时)，仅使用催化量的活化剂，会造成化合物(I)的得率低。对X是氟的化合物来说，催化量(一般约0.15-0.2摩尔当量)的叔氮亲核试剂就已足够。反应条件一般包括在合适的反应器中混合所有反应物，在20-150℃，以75-100℃为佳，搅拌。本专利技术的优选实施方式包括(a)在合适的反应器中混合化合物(II)、活化剂和极性溶剂(以丙腈为佳)，在约20-150℃，以75-100℃为佳，搅拌；然后，(b)用金属氰化物(以氰化钠为佳)的水溶液处理生成的反应混合物，在0-90℃，以20-30℃为佳，搅拌。本专利技术的另一特征是，活化剂循环使用。在使用水可混溶性溶剂时，这尤其方便先用水小心地洗去所有未反应的金属氰化物，然后用酸的稀水溶液萃取反应混合物中的活化剂。因此，本专利技术提供了一种高得率制备2-氰基吡啶类化合物的方法。由于反应采用低温至中温，只需简单而廉价的反应器和下游处理设备即可。而且，由于活化剂可循环使用，而且，反应物容易获得，该方法成本低廉。此外，本专利技术方法产生的废液容易处理。现有方法一般需用氰化物取代溴或氟。这些底物通常很贵。我们的方法得率高，所用是相对便宜的氯代化合物。所以，化合物(II)最好是2-氯吡啶类，尤其是2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶。然而，本专利技术方法也适用于X是溴或氟的情形。以下实施例将进一步描述本专利技术。实施例1显示改变反应条件对于底物2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶氰化成3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的影响。表1中，Me代表甲基，Et代表乙基。实施例2显示改变底物，保持反应条件不变，对于转化率的影响。用FID(火焰离子化检测器)由GC计算转化率。实施例1按表1中的比例，将2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(II)，氰化物，活化剂4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)((II)重量的10％)和溶剂加入一圆底烧瓶。反应条件如见表1。表1 实施例2将化合物(II)，丙腈(4.7mmol(II)/100ml丙腈)，氰化钠(与化合物(II)的摩尔比为1.5)，4-二甲基氨基吡啶(与化合物(II)的摩尔比为0.186)，水(丙腈的5％v/v)加入一圆底烧瓶，90-100℃搅拌10-12小时。表2 实施例3氮气氛下，将丙腈(656ml)，2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(87.5g)和4-二甲基氨基吡啶(52g)加热回流5小时。冷却该混合物，15℃时，加入氰化钠(30g)的水(110ml)溶液。15℃搅拌5小时后，反应完成，加入水(250ml)，溶解其中的无机盐。有机相用水洗涤，然后用2N HCl萃取，用以去除4-二甲基氨基吡啶。40℃真空蒸馏，去除丙腈，得产物3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶73g，得率84％。实施例4用30分钟，向反应器中加入氰化钠(73.5g)的水(150ml)溶液，丙腈(500ml)，4-二甲基氨基吡啶(16g)和3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶(149.3g)。20℃搅拌5小时，分离出上层有机相，用水洗涤。用丙腈萃取下层水相，与有机相合并，45℃真空蒸馏去除溶剂，得3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶73g，得率83％。权利要求1.一种制备化合物(I)的方法； 该方法包括在极性溶剂中，用活化剂和氰化物处理化合物(II)， 其中，X是卤素；各Y相同或不同，是吸电子基团；n是1-4；所述活化剂是含亲核叔氮的化合物，该活化剂不是化合物(I)和(II)，所述氰化物是氢氰酸，碱金属氰化物，碱土金属氰化物或可含取代的氰化铵。2.根据权利要求1所述的方法，包括(a)在合适的反应器中混合化合物(II)、活化剂和极性溶剂，在75-100℃搅拌；然后，(b)用金属氰化物的水溶液处理生成的反应混合物，在0-90℃，以20-30℃为佳。3.根据权利要求1或2所述的方法，所述活化剂是叔胺，选自三烷基胺，可含取代的吡啶，N-烷基咪唑和N-烷基三唑。4.根据权利要求1，2或3所述的方法，所述活化剂是4-二甲基氨基吡啶。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述氰化物是氰化钠或氰化钾。6.根据前述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物（Ⅰ）的方法； ＊＊＊ （Ⅰ） 该方法包括：在极性溶剂中，用活化剂和氰化物处理化合物（Ⅱ）， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中，Ｘ是卤素； 各Ｙ相同或不同，是吸电子基团；ｎ是１－４； 所述活化剂是含亲核叔氮的化合物，该活化剂不是化合物（Ⅰ）和（Ⅱ），所述氰化物是氢氰酸，碱金属氰化物，碱土金属氰化物或可含取代的氰化铵。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PD赖尔登，MR阿明，TH杰克逊，
申请(专利权)人：阿方蒂农科有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]