用于疾病诊断和健康评估的个体受试者的小分子生物化学特征分析制造技术

本文中描述了对个体受试者进行小分子生物化学特征分析以诊断疾病或病症、促进疾病或病症诊断、和/或鉴定个体受试者中发展疾病或病症的风险升高的方法。鉴定在源于个体的样品中存在的小分子的异常水平并且基于鉴定的异常水平获得与个体受试者相关联的诊断信息。获得的诊断信息包括以下一者或多者：与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一条生物化学途径的鉴定、与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种疾病或病症的鉴定、和与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种推荐的后续试验的鉴定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年4月8日提交的美国临时申请号61/976,886、2014年8月14日提交的美国临时申请号62/037,422和2015年2月19日提交的美国临时申请号62/118,338的优先权，所述全部文献的内容均通过引用的方式完整并入本文。
技术介绍
代谢组学是一个旨在测量生物样品中全部小分子(代谢物)的迅速演化的领域。代谢物代表了衔接基因功能、环境影响和健康/疾病终点的中间生物学过程(Suhre,K.和Gieger,C.Geneticvariationinmetabolicphenotypes:studydesignsandapplications.NatRevGenet13,759-769(2012))。代谢表型连同基因组一起可以产生对基因功能、疾病病理学和疾病诊断与预后的生物标记物的新型认识(Suhre,K.等人,Humanmetabolicindividualityinbiomedicalandpharmaceuticalresearch.Nature477,54-60(2011)；Milburn,M.V.和Lawton,K.A.Applicationofmeta本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于促进诊断个体受试者中疾病或病症的方法，所述方法包括：从个体受试者获得样品；生成样品的小分子特征，所述小分子特征包含关于样品中多种小分子的每一者存在或不存在及其水平的信息；将样品的小分子特征与包含多种小分子的每一者的水平的标准范围的参比小分子特征比较并且鉴定样品中分别具有异常水平的小分子的子集，样品中小分子的异常水平是落在小分子的标准范围外部的水平，使用在计算装置的处理器上执行的分析设施实施比较和鉴定；基于鉴定的小分子子集的异常水平从数据库获得诊断信息，所述数据库包含使多种小分子的一种或多种小分子的异常水平与关于多种疾病和病症中每一者的疾病或病症的信息相关联的信息；和存储获得的诊断信息，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 US 61/976,886;2014.08.14 US 62/037,422;1.一种用于促进诊断个体受试者中疾病或病症的方法，所述方法包括：从个体受试者获得样品；生成样品的小分子特征，所述小分子特征包含关于样品中多种小分子的每一者存在或不存在及其水平的信息；将样品的小分子特征与包含多种小分子的每一者的水平的标准范围的参比小分子特征比较并且鉴定样品中分别具有异常水平的小分子的子集，样品中小分子的异常水平是落在小分子的标准范围外部的水平，使用在计算装置的处理器上执行的分析设施实施比较和鉴定；基于鉴定的小分子子集的异常水平从数据库获得诊断信息，所述数据库包含使多种小分子的一种或多种小分子的异常水平与关于多种疾病和病症中每一者的疾病或病症的信息相关联的信息；和存储获得的诊断信息，存储的诊断信息包括以下一者或多者：与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一条生物化学途径的鉴定、与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种疾病或病症的鉴定、和与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种推荐的后续试验的鉴定；从而促进诊断个体受试者中的疾病或病症。2.一种针对多种疾病或病症筛查个体受试者的方法，所述方法包括：从个体受试者获得样品；生成样品的小分子特征，所述小分子特征包含关于样品中多种小分子的每一者存在或不存在及其水平的信息；将样品的小分子特征与包含多种小分子的每一者的水平的标准范围的参比小分子特征比较，以确定多种小分子的任一者是否在样品中具有异常水平，所述样品中小分子的异常水平是落在小分子的标准范围外部的水平；对于样品中具有多种小分子的任一者的异常水平的小分子特征，鉴定在样品中分别具有异常水平的小分子的子集，使用在计算装置的处理器上执行的分析设施实施比较和鉴定；对于样品中具有多种小分子的任一者的异常水平的小分子特征，基于鉴定的小分子子集的异常水平从数据库获得诊断信息，所述数据库包含使多种小分子的一种或多种小分子的异常水平与关于多种疾病和病症中每一者的疾病或病症的信息相关联的信息；对于样品中具有多种小分子的任一者的异常水平的小分子特征，存储获得的诊断信息，存储的诊断信息包括以下一者或多者：与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一条生物化学途径的鉴定、与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种疾病或病症的鉴定、和与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的至少一种推荐的后续试验的鉴定；并且对于样品中不具有多种小分子的任一者的异常水平的小分子特征，存储表明未检出异常水平的信息；从而针对多种疾病和病症筛查个体受试者。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括基于来自鉴定为具有异常水平的小分子的一个或多个子集的数据的加权组合，生成疾病或病症特异性复合评分，并且其中基于鉴定的小分子子集的异常水平从数据库获得诊断信息包括基于生成的疾病或病症特异性复合评分从数据库获得诊断信息。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中选自由3-甲基巴豆酰甘氨酸、β-羟异戊酸盐、β-羟异戊酰肉碱、戊二酰肉碱(C5)、3-甲基巴豆酰甘氨酸、己二酸盐、戊二酸盐、十八烷二酸盐(C18)、十六烷二酸盐(C16)、十四烷二酸盐(C14)、十二烷二酸盐(C12)、异戊酸盐、亮氨酸、异戊酰甘氨酸、α-羟异戊酸盐、琥珀酰肉碱、3-甲基戊二酰肉碱、异戊酰肉碱、丙氨酰丙氨酸、焦谷氨酰缬氨酸、X-12007、X-12814、乙基丙二酸盐、N-乙酰亮氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症；其中选自由2’-脱氧腺苷、2'-脱氧肌苷、腺嘌呤、N2-甲基鸟苷、2'-脱氧鸟苷、尿酸盐、N1-甲基腺苷、腺苷、尿囊素、黄嘌呤、鸟苷、次黄嘌呤、N2,N2-二甲基鸟苷、7-甲基鸟苷及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示腺苷脱氨酶缺乏症；其中选自由精氨琥珀酸盐、N-δ-乙酰鸟氨酸、山梨糖、果糖、瓜氨酸、甲基-4-羟基苯甲酸盐、尿嘧啶、精氨酸、天冬氨酸盐、异亮氨酰天冬氨酸盐、鸟氨酸、尿苷、同型瓜氨酸、乳清酸盐、同型精氨酸、O-磺基-L-酪氨酸、棕榈酰鞘磷脂、X-13507、X-15245、X-15664、X-15454及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示精氨琥珀酸裂合酶缺乏症；其中选自由精氨酸、4-胍基丁酸盐、同型精氨酸、N-乙酰精氨酸、鸟氨酸、脲、同型瓜氨酸、尿嘧啶、天冬氨酸盐、精氨琥珀酸盐、脯氨酸、乳清酸盐、肌酐、尿苷、3-脲基丙酸盐、肌酸、甜菜碱、亮氨酸、异亮氨酸、γ-谷氨酰亮氨酸、X-12339、X-12681及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示精氨酸血症；其中选自由木糖醇、生物素、3-甲基巴豆酰甘氨酸、丙酰肉碱(C3)及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示生物素酶缺乏症；其中选自由甲基丙二酸、同型半胱氨酸、2-甲基柠檬酸盐、胱硫醚、2-甲基丙二酰肉碱、丙酰肉碱、X-12749及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示Cbl(钴胺素缺乏症)；其中选自由甲基丙二酸、同型半胱氨酸、2-甲基柠檬酸盐、胱硫醚、2-甲基丙二酰肉碱、甲基巴豆酰肉碱、2-甲基丁酰肉碱、丙酰肉碱、X-12749及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示CblA；其中选自由甲基丙二酸、同型半胱氨酸、2-甲基柠檬酸盐、胱硫醚、2-甲基丙二酰肉碱、丙酰肉碱、X-12749、X-17677及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示CblC；其中选自由瓜氨酸、精氨琥珀酸、同型瓜氨酸、3-脲基丙酸盐、N-乙酰丙氨酸、苯乙酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、4-脲基丁酸盐、N-氨甲酰天冬氨酸盐、胍乙酸盐、脲、4-胍基丁酸盐、N-乙酰精氨酸、马尿酸盐、鸟氨酸、2-甲基马尿酸盐、苯乙酰甘氨酸、4-苯基丁酸盐、肌酐、乳清酸盐、3,4-二羟苯乙酸盐、同型精氨酸、胍基琥珀酸盐、γ-谷氨酰苯丙氨酸、γ-谷氨酰异亮氨酸、色氨酸、1,5-失水葡萄糖醇(1,5-AG)、N-乙酰-瓜氨酸、X-19684、X-12681、X-20598、X-18446、X-20588及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示瓜氨酸血症；其中选自由肉碱、酰基肉碱、N-辛酰甘氨酸(C8酯)、癸二酸盐(C8)、癸酸盐(C10)、辛酸盐(C8)、辛酰肉碱、己酰肉碱及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症(CPTII)；其中选自由半胱氨酸、cys-gly(氧化型)、X-12846、X-12303、X-19145、1,5-失水葡萄糖醇(1,5-AG)、甘氨胆烯酸硫酸盐、4-乙酰苯酚硫酸盐、甲酚葡糖苷酸、赤藓糖醇、香草基扁桃酸盐、N2,N2-二甲基-鸟苷、苯乙酰谷氨酰胺、X-12216、X-17717、X-15667、X-12119、X-11315、X-12731、X-12705、X-17685、X-18371及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示胱氨酸病；其中选自由胞苷、5,6-二氢尿嘧啶、4-脲基丁酸盐、3-脲基丙酸盐、尿苷、乳清酸盐、N-氨甲酰天冬氨酸盐、尿嘧啶、胸腺嘧啶及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示二氢嘧啶脱氢酶缺乏症；其中选自由戊二酸盐、戊二酰肉碱(C5)、3-羟戊二酸盐、戊烯二酸盐、3-甲基戊二酰肉碱、2-氨基己二酸盐、X-12364、X-15674及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示戊二酸尿症1型；其中选自由肌酸、3-(4-羟苯基)乳酸盐、1,3-二棕榈酰甘油、胍乙酸盐、肌酐、半胱氨酸s-硫酸盐、X-19602、X-12906、X-13007、X-10458及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示胍乙酸甲基转移酶(GAMT)缺乏症；其中选自由3-甲基戊二酰肉碱(C6)、β-羟异戊酸盐、β-羟异戊酰肉碱、戊二酰肉碱(C5)、精氨酰脯氨酸、1-硬脂酰甘油磷脂酰乙醇胺、邻甲酚硫酸盐、3-甲基巴豆酰甘氨酸、己二酸盐、戊二酸盐、十八烷二酸盐(C18)、十六烷二酸盐(C16)、十四烷二酸盐(C14)、十二烷二酸盐(C12)、异戊酸盐、乙酰肉碱、棕榈酰肉碱、己酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、己烯二酰肉碱、X-17715、X-12741、X-16134、X-10593、X-12688及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示3-羟-3-甲基戊二酸尿症(HMGCoA裂合酶缺乏症)；其中选自由β-羟异戊酸盐、3-甲基巴豆酰甘氨酸、β-羟异戊酰肉碱(C5)、丙酰甘氨酸(C3)、3-羟丙酸盐、甲基巴豆酰甘氨酸、琥珀酰肉碱、2-甲基柠檬酸盐、3-羟异丁酸盐、乳酸盐、3-羟-2-乙基丙酸盐、异丁酰甘氨酸、α-羟异戊酰肉碱、3-甲基-2-氧代丁酸盐、3-甲基-2-氧代戊酸盐、3-羟-2-甲基丁酸盐、4-甲基-2-氧代戊酸盐、丙二酰肉碱、α-羟异戊酸盐、2-羟-3-甲基戊酸盐、丙酰肉碱、甲基巴豆酰肉碱、异戊酰肉碱、羟丁酰肉碱、琥珀酸盐、2-甲基丙二酰肉碱、α-羟异己酸盐、生物素及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示羧化全酶合成酶缺乏症；其中选自由同型半胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、其他氨基酸、γ-谷氨酰甲硫氨酸、5-甲基硫代腺苷(MTA)、S-腺苷酰同型半胱氨酸(SAH)、N1-甲基腺苷、甘氨酰脯氨酸、1-二十碳烯酰甘油磷脂酰乙醇胺(20:1n9)、1-甲基烟酰胺、N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸盐(NAAG)、吡哆醛、2-羟异丁酸盐、Acisoga、肌肽、3-甲氧基酪氨酸、2-羟基癸酸盐、δ-生育酚、α-CEHC(2,5,7,8-四甲基-2-(2'-羧乙基)-6-羟色满)硫酸盐)、N-乙酰色氨酸、腺嘌呤、皮质醇、X-18965、X-15649、X-17303、X-18897、X-11564、X-18891、X-12748、X-18918、X-18905、X-18606、X-16574、X-18895、X-18907、X-19455、X-18909、X-19574、X-12110、X-20676、X-11360、X-18920及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示同型胱氨酸尿症；其中选自由异戊酸盐(C5)、异戊酰甘氨酸、异戊酰肉碱(C5)、戊酸盐；戊酰肉碱、β-羟异戊酸盐、苯基肉碱、β-羟丁酸盐、3-甲基巴豆酰甘氨酸、α-羟丁酸盐、X-16577、X-14331及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示异戊酸血症；其中选自由鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、N6-乙酰赖氨酸、谷氨酰胺、N2-乙酰赖氨酸、N-乙酰精氨酸、γ-谷氨酰谷氨酰胺、脯氨酸、S-甲基半胱氨酸、2-羟基癸酸盐、1-甲基咪唑乙酸盐、2-氨基庚酸盐、3-甲基戊二酰肉碱、戊二酰肉碱、N6-三甲基赖氨酸、5-(半乳糖基羟基)-L-赖氨酸、X-15636、17654、X-12193、X-12425及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示赖氨酸尿性蛋白不耐症；其中选自由酰基肉碱、肉碱、有机酸、N-辛酰甘氨酸、己酸盐(6:0)、辛酸盐(8:0)、庚酸盐(7:0)、十二烷二酸盐、癸酰肉碱、N-棕榈酰牛磺酸、壬酸盐(9:0)、脱氧肉碱、O-甲基儿茶酚硫酸盐、1-硬脂酰甘油磷酸胆碱(18:0)、1-十七烷酰甘油磷酸胆碱(17:0)、1-二十二碳五烯酰甘油磷酸胆碱(22:5n3)、4-辛烯二酸盐、己二酸盐、庚酰甘氨酸、3-甲基己二酸盐、2-羟戊二酸盐、α-CEHC(2,5,7,8-四甲基-2-(2'-羧乙基)-6-羟色满)硫酸盐、X-11521(可能的经验式：C15H27NO4和结构：2-辛烯酰肉碱)、X-15646、X-12802、X-11478、X-11440(可能是羟孕烯-二醇二硫酸盐或孕烯醇酮-二醇二硫酸盐)、X-15486、X-18913、甲基己酰谷氨酰胺、X-13837、X-18946、X-11861、X-18888、X-18922、X-17438、X-18916、X-16674、X-12824组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示中链酰基CoA脱氢酶缺乏症；其中选自由甲基丙二酸盐、甲基丙二酰CoA、2-甲基丙二酰肉碱、丙酰基肉碱(C3)、甲基巴豆酰肉碱、2-甲基丁酰肉碱(C5)、2-甲基柠檬酸盐、琥珀酰肉碱、丙酰甘氨酸、3-羟丙酸盐、戊酰肉碱、异戊酰肉碱、琥珀酸盐、甲基巴豆酰甘氨酸、β-羟异戊酰肉碱、β-羟异戊酸盐、异丁酰肉碱、3-羟-2-乙基丙酸盐、丁酰肉碱、3-甲基戊二酰肉碱、甲基琥珀酸盐、3-甲基-2-氧代戊酸盐、3-甲基-2-氧代丁酸盐、X-12749、X-17564、X-12114及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示甲基丙二酸血症；其中选自由黄嘌呤、S-硫胱氨酸、硫代硫酸盐、5-HETE、白三烯B4、13-HODE+9-HODE、12-HETE、尿酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示钼辅因子或亚硫酸盐氧化酶缺乏症；其中选自由亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、2-羟-3-甲基戊酸盐、α-羟异戊酸盐、异戊酰肉碱、2-氨基庚酸盐、4-甲基-2-氧代戊酸盐、1-亚麻酰甘油磷酸胆碱(18:3n3)、2-亚麻酰甘油磷酸胆碱(18:3n3)、1-肉豆蔻酰甘油磷酸胆碱(14:0)、2-肉豆蔻酰甘油磷酸胆碱、5α-雄烷-3α,17β-二醇二硫酸盐、缬氨酸、3-甲基-2-氧代丁酸盐、异戊酸盐、异丁酰肉碱、3-羟异丁酸盐、2-甲基丁酰肉碱、β-羟异戊酰肉碱、别-异亮氨酸、3-甲基-2-氧代戊酸盐、β-羟异戊酸盐、琥珀酸盐、乙酰肉碱、2-甲基柠檬酸盐、甲基巴豆酰甘氨酸、甲基巴豆酰肉碱、羟丁酰肉碱、α-羟异己酸盐、X-13581、X-17690、X-13689(葡糖苷酸缀合物)及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示枫糖尿病；其中选自由乳清酸盐、瓜氨酸、精氨酸、苯乙酰谷氨酰胺、鳁油酸(18:4n3)、3-脲基丙酸盐、2-甲基马尿酸盐、2-羟苯乙酸盐、苯基肉碱、马尿酸盐、苯丙酰甘氨酸、苯甲酸盐、甲基-4-羟基苯甲酸盐、4-苯基丁酸盐、2-戊酰氨基-3-苯基丙酸、苯乙酸盐、苯乙酰甘氨酸、反-4-羟脯氨酸、pro-羟-pro、脲、苯基乳酸盐(PLA)、胍基琥珀酸盐、鸟氨酸、X-20598、X-20588及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症；其中选自由丙酸盐、丙酰甘氨酸(C3)、2-甲基柠檬酸盐、3-羟丙酸盐、丙酰肉碱(C3)、1-十五烷酰甘油磷酸胆碱(15:0)、甲基巴豆酰甘氨酸、琥珀酰肉碱、戊二酰肉碱(C5)、3-甲基戊二酰肉碱(C6)、甲基巴豆酰肉碱、丁酰肉碱、2-甲基丙二酰肉碱、β-羟异戊酸盐、X-12819及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示丙酸血症；其中选自由苯丙氨酸、γ-谷氨酰苯丙氨酸、苯基乳酸盐、N-乙酰苯丙氨酸、苯基丙酮酸盐、γ-谷氨酰酪氨酸、3-甲氧基酪氨酸、4-羟苯基丙酮酸盐、对甲酚硫酸盐、邻苯二酚硫酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、苯丙氨酰精氨酸、缬氨酰苯丙氨酸、组氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰丝氨酸、亮氨酰苯丙氨酸、苏氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰丙氨酸、苯丙氨酰甘氨酸、苯丙氨酰谷氨酸盐、苯丙氨酰苯丙氨酸、天冬氨酰苯丙氨酸、色氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰异亮氨酸、甘氨酰苯丙氨酸、苯丙氨酰亮氨酸、苯丙氨酰天冬氨酸盐、邻甲酚硫酸盐、苯乙酰甘氨酸、X-16283、X-15497及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示苯丙酮尿症(PKU)；其中选自由γ-氨基丁酸盐(GABA)、琥珀酰亚胺及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症；其中选自由N6-琥珀酰腺苷、黄苷、2'-脱氧鸟苷、2'-脱氧肌苷、腺嘌呤及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示琥珀酰腺苷裂合酶缺乏症；其中选自由胸苷、2'-脱氧尿苷、5,6-二氢胸腺嘧啶、5-甲基尿苷(胸腺嘧啶核糖核苷)；马尿酸盐、2-亚油酰甘油磷酸胆碱、4-甲基儿茶酚硫酸盐、1-花生四烯酰甘油磷酸胆碱(20:0)、牛磺石胆酸3-硫酸盐、甘氨石胆酸硫酸盐、咪唑丙酸盐、X-13862、X-19330、X-20620、X-12170及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示胸苷磷酸化酶缺乏症；其中选自由N-6-三甲基赖氨酸、1-花生四烯酰甘油磷酸盐、X-16574、X-12822、X-15136及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示三甲基赖氨酸羟化酶缺乏症；其中选自由酪氨酸、3-(4-羟苯基)乳酸盐、4-羟苯基丙酮酸盐、3-(3-羟苯基)丙酸盐、4-羟苯乙酸盐、苯基乳酸盐(PLA)、X-13581及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示酪氨酸血症；其中选自由肉豆蔻酰肉碱、硬脂酰肉碱(C18)、棕榈酰肉碱(C16)、油酰肉碱(C18)、肉豆蔻脑酸盐(14:1n5)、亚油酰肉碱、9-甲基尿酸、木酮糖、花生四烯酸盐(20:4n6)、二十二碳六烯酸盐(DHA；22:6n3)、二十碳五烯酸(EPA)、5,8-十四碳二烯酸、1-二十二碳六烯酰-GPC(22:6；DHA-GPC)、X-18739(2-十四碳烯酰肉碱的可能异构体)及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示极长链酰基CoA脱氢酶缺乏症；其中选自由尿酸盐、肌酸、次黄嘌呤、黄苷、2'-脱氧肌苷、肌苷、N2-甲基鸟苷、肌酐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示黄嘌呤尿症；其中选自由肌酸、甘氨酰亮氨酸、2-羟辛酸盐、X-11483、X-18943、X-17422、X-17761、X-17335、1,6-脱水葡萄糖及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示X连锁型肌酸转运蛋白症；其中选自由2-羟醋氨酚硫酸盐、2-甲氧基醋氨酚硫酸盐、3-(半胱氨酸-S-基)醋氨酚、4-醋氨酚硫酸盐、4-乙酰氨基酚、对乙酰氨基苯基葡糖醛酸、甘氨猪胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺鹅脱氧胆酸盐、谷胱甘肽及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示醋氨酚所致毒性；其中选自由木酮糖、己酸盐(6:0)、庚酸盐(7:0)、辛酸盐(C8)、壬酸盐(9:0)、癸酸盐(C10)、肉豆蔻脑酸盐(14:1n5)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸盐(DHA；22:6n3)、花生四烯酸盐(20:4n6)、辛二酸盐、癸二酸盐(C8)、十二烷二酸盐(C12)、己酰甘氨酸(C6)、N-辛酰甘氨酸、己酰肉碱、辛酰肉碱、癸酰肉碱、顺-4-癸烯酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、棕榈酰肉碱(C16)、硬脂酰肉碱(C18)、油酰肉碱(C18)、脱氧肉碱、肉碱、3-羟癸酸盐、5-羟己酸盐、N-棕榈酰牛磺酸、1-十七烷酰甘油磷酸胆碱(17:0)、1-硬脂酰甘油磷酸胆碱(18:0)、1-二十二碳五烯酰甘油磷酸胆碱(22:5n3)、9-甲基尿酸、α-CEHC(2,5,7,8-四甲基-2-(2'-羧乙基)-6-羟色满)硫酸盐、O-甲基儿茶酚硫酸盐、5,8-十四碳二烯酸盐、甲基己酰谷氨酰胺、2-羟戊二酸盐、3-甲基己二酸盐、4-辛烯二酸盐、庚酰甘氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示脂肪酸氧化病；其中选自由1,5-失水葡萄糖醇(1,5-AG)、2-羟丁酸盐(AHB)、3-羟丁酸盐、葡萄糖、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示糖尿病；并且其中选自由甘氨胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺鹅脱氧胆酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示肝功能障碍；其中选自由二甲基甘氨酸、甜菜碱、胆碱、甘氨酸、肌氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示肌氨酸血症；其中选自由α-酮戊二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示柠檬酸转运蛋白缺乏症；其中选自由丙酮酸盐和乳酸盐组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示丙酮酸脱氢酶缺乏症；其中选自由尿嘧啶、3-脲基丙酸盐、乳清酸盐、谷氨酰胺、N-乙酰-β-丙氨酸、尿苷、N-乙酰天冬氨酸盐(NAA)、二甲基精氨酸(SDMA+ADMA)、5-甲基硫代腺苷(MTA)、β-丙氨酸、4-脲基丁酸盐、同型瓜氨酸、鸟氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸血症-高血氨症；其中选自由酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、3-甲氧基酪氨酸、5-羟色氨酸、L-多巴、高香草酸盐、5-羟吲哚乙酸盐、香草酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示芳族氨基酸脱羧酶缺乏症；其中选自由胆甾烷醇、7-脱氢胆甾醇及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示Smith-Lemli-Opitz综合征；其中选自由N6-三甲基赖氨酸、肉碱及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示原发性肉碱缺乏症；并且其中选自由乳清酸盐、瓜氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示希特林蛋白缺乏症；并且其中选自由2-吡咯烷酮、GABA及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示ABAT缺乏症；并且其中选自由果糖、甘露糖、脯氨酰羟脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酰脯氨酸、N-乙酰神经氨糖酸、二甲基精氨酸(ADMA+SDMA)、谷氨酰胺、γ-谷氨酰谷氨酰胺、N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸盐(NAAG)、N-乙酰谷氨酰胺、乙基丙二酸盐、肌酸、葡萄糖及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示GLUT1缺乏症；并且其中选自由3-甲基戊二酰肉碱、3-甲基戊烯二酸、3-甲基戊二酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示MGA；并且其中选自由丁酰甘氨酸、乙基丙二酸盐、丁酰肉碱、甲基琥珀酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示SCAD缺乏症；并且其中选自由顺-尿刊酸盐、反-尿刊酸盐、咪唑丙酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示尿刊酸酶缺乏症；并且其中选自由3-羟异丁酸盐、异丁酰甘氨酸及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示3-羟异丁酰-CoA水解酶缺乏症；并且其中选自由草酸盐、甘醇酸盐及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示高草酸尿症；并且其中选自由十六烷二酸盐(C16)、二十二烷二酸盐、二十烷二酸盐、十八烷二酸盐(C18)、十二烷二酸盐(C12)、2-氨基辛酸盐、2-氨基庚酸盐、α-羟异己酸盐、异戊酸盐(C5)、癸酰肉碱(C10)、顺-4-癸烯酰肉碱、棕榈酰肉碱(C16)、油酰肉碱(C18)、月桂酰肉碱(C12)、肉豆蔻脑酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、甘油、3-羟肉豆蔻酸盐、2-羟基癸酸盐、3-羟月桂酸盐、3-羟癸二酸盐、3-羟辛酸盐、3-羟癸酸盐、壬酸盐(9:0)、己酸盐(6:0)及其组合组成的组的一种或多种小分子的异常水平指示BBOX缺乏症。5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中生成样品的小分子特征包括从样品提取多种小分子的至少一些分子，所述小分子特征包含关于所述样品中多种小分子的每一者存在或不存在及其水平的信息。6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中基于鉴定的小分子子集的异常水平从数据库获得诊断信息，所述数据库包含使多种小分子的一种或多种小分子的异常水平与关于多种疾病和病症中每一者的疾病或病症的信息相关联的信息，所述获得诊断信息包括：基于样品的小分子特征与参比小分子特征的比较而鉴定一条或多条异常生物化学途径，其中存储的诊断信息包括一条或多条异常生物化学途径的鉴定。7.根据权利要求6所述的方法，其中基于样品的小分子特征与参比小分子特征的比较而鉴定一条或多条异常生物化学途径包括：鉴定多条生物化学途径，每条生物化学途径与样品的生成的小分子特征中的一种或多种小分子相关联；对于多条生物化学途径的每条途径，计算所述途径的生物化学距离并且将计算的生物化学距离与所述途径的生物化学距离的标准范围比较以及如果计算的生物化学距离落于标准范围外部，则鉴定所述生物化学途径为异常。8.根据权利要求7所述的方法，其中如果一条生物化学途径与鉴定为异常的任何小分子相关联，则将所述生物化学途径鉴定为异常。9.根据权利要求7所述的方法，其还包括显示关于鉴定为异常的途径的信息。10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中个体受试者针对多种疾病和病症的一者或多者有症状。11.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中个体受试者针对多种疾病和病症无症状。12.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中个体受试者是人类新生儿或人类婴儿。13.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的存储的诊断信息包括对至少一种疾病或病症的建议性诊断。14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的存储的诊断信息包括至少一个推荐的诊断试验或程序以证实疾病或病症的诊断的鉴定。15.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种疾病和病症包括罕见疾病或罕见病症。16.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中从个体受试者获得的样品具有小于100μL(0.100mL)的体积。17.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中从个体受试者获得的样品具有在25μL和100μL(0.025mL和0.100mL)之间的体积。18.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中样品的小分子特征包括关于样品中存在的内源小分子和微生物小分子的信息。19.根据权利要求18所述的方法，其中样品的小分子特征还包括关于样品中存在的异型生物质小分子的信息。20.根据权利要求18所述的方法，其中样品的小分子特征还包括关于样品中存在的膳食小分子的信息。21.根据权利要求20所述的方法，其中样品的小分子特征还包括关于样品中存在的异型生物质小分子的信息。22.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的方法，其还包括显示信息，所述信息代表与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的一条或多条生物化学途径。23.根据权利要求22所述的方法，其中显示代表与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的一条或多条生物化学途径的信息包括：显示代表与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的超级途径的信息；并且显示代表与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的子途径的信息。24.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括显示与多种小分子相关联的多条途径的图示和多条途径中哪条途径与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的图形标识。25.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中具有异常水平的鉴定的小分子子集包含具名的生物化学物。26.根据权利要求25所述的方法，其还包括针对具有异常水平的鉴定的小分子子集中每种具名的生物化学物显示代表与该具名的生物化学物相关联的生物化学途径的信息。27.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括存储含有与多种小分子相关联的多条途径的图示和多条途径中哪条途径与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的图形标识的数据。28.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括显示具有异常水平的鉴定的小分子子集的图示。29.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括存储含有具有异常水平的鉴定的小分子子集的图示的数据。30.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中样品中小分子的异常水平包括在参比小分子特征中存在并且从源于个体受试者的样品的小分子特征中缺少的小分子。31.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中样品中小分子的异常水平包括在源于个体受试者的样品的小分子特征中存在并且在参比小分子特征中罕见的小分子。32.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中生成来自个体受试者的样品的小分子特征包括：在实验运行期间从源自个体受试者的样品生成实验数据；和在实验运行期间从至少一份锚点样品生成实验数据。33.根据权利要求32所述的方法，其中至少一份锚点样品包括来自多个受试者的样品的汇集等分试样。34.根据权利要求33所述的方法，其中每种小分子的参比水平的标准范围基于从源自多个受试者的样品生成的小分子特征的统计分析。35.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中每种小分子的参考水平的标准范围基于从源自多个参比受试者的样品生成的小分子特征的统计分析。36.根据权利要求35所述的方法，其中每种小分子的参比水平的标准范围基于从源自多个参比受试者的样品生成的小分子特征的统计分析中的四分位距。37.根据权利要求36所述的方法，其中每种小分子的参比水平的标准范围基于从源自多个参比受试者的样品生成的小分子特征的统计分析中的标准评分(Z-评分)范围。38.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括：从多个参比受试者中的每个参比受试者获得参比样品；针对每份参比样品生成参比样品的小分子特征，所述小分子特征包含每份参比样品的关于参比样品中多种小分子的每一者存在或不存在及其水平的信息；和统计分析多个参比受试者的小分子特征以确定多种小分子的每一者的水平的标准范围，从而生成参比小分子特征。39.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中来自个体受试者的样品包括血液、血浆或血清。40.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中来自个体受试者的样品包括尿。41.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中来自个体受试者的样品包括血液、血浆、血清、皮肤、表皮组织、脂肪组织、主动脉组织、肝组织、尿、脑脊液、沟液或细胞样品。42.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种小分子包括至少200种小分子。43.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种小分子包括至少500种小分子。44.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种小分子包括在500种和1300种之间的小分子。45.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种小分子包括在500种和25,000种之间的小分子。46.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种疾病和病症包括以下疾病和病症的两种以上：3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症、精氨琥珀酸裂合酶缺乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、精氨酸血症、生物素酶缺乏症、钴胺素缺乏症(Cbl)、CblA、CblC、瓜氨酸血症、肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症(CPTII)、胱氨酸病、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症、戊二酸尿症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症(HMGCoA裂合酶缺乏症)、羧化全酶症、同型胱氨酸尿症、赖氨酸尿性蛋白不耐症、异戊酸血症、中链酰基CoA脱氢酶缺乏症、甲基丙二酸血症、钼辅因子或亚硫酸盐氧化酶缺乏症、枫糖尿症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、丙酸血症、苯丙酮尿症(PKU)、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、琥珀酰裂合酶缺乏症、胸苷磷酸化酶缺乏症、三甲基赖氨酸羟化酶ε缺乏症、酪氨酸血症、极长链酰基CoA脱氢酶缺乏症、黄嘌呤尿症、X连锁型肌酸转运蛋白症、肌氨酸血症、柠檬酸转运蛋白缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸血症-高血氨症、芳族氨基酸脱羧酶缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征、原发性肉碱缺乏症、希特林蛋白缺乏症、ABAT缺乏症、GLUT1缺乏症、MGA、SCAD缺乏症、尿刊酸酶缺乏症、3-羟异丁酰-CoA水解酶缺乏症、高草酸尿症、BBOX缺乏症、醋氨酚所致毒性、糖尿病和肝功能障碍。47.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种疾病和病症包括以下疾病和病症的五种以上：3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症、精氨琥珀酸裂合酶缺乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、精氨酸血症、生物素酶缺乏症、钴胺素缺乏症(Cbl)、CblA、CblC、瓜氨酸血症、肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症(CPTII)、胱氨酸病、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症、戊二酸尿症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症(HMGCoA裂合酶缺乏症)、羧化全酶症、同型胱氨酸尿症、异戊酸血症、赖氨酸尿性蛋白不耐症、中链酰基CoA脱氢酶缺乏症、甲基丙二酸血症、钼辅因子或亚硫酸盐氧化酶缺乏症、枫糖尿症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、丙酸血症、苯丙酮尿症(PKU)、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、琥珀酰裂合酶缺乏症、胸苷磷酸化酶缺乏症、三甲基赖氨酸羟化酶ε缺乏症、酪氨酸血症、极长链酰基CoA脱氢酶缺乏症、黄嘌呤尿症、X连锁肌酸转运蛋白症、肌氨酸血症、柠檬酸转运蛋白缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸血症-高血氨症、芳族氨基酸脱羧酶缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征、原发性肉碱缺乏症、希特林蛋白缺乏症、ABAT缺乏症、GLUT1缺乏症、MGA、SCAD缺乏症、尿刊酸酶缺乏症、3-羟异丁酰-CoA水解酶缺乏症、高草酸尿症、BBOX缺乏症、醋氨酚所致毒性、糖尿病和肝功能障碍。48.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中多种疾病和病症包括以下疾病和病症的十种以上：3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症、精氨琥珀酸裂合酶缺乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、精氨酸血症、生物素酶缺乏症、钴胺素缺乏症(Cbl)、CblA、CblC、瓜氨酸血症、肉碱棕榈酰转移酶2缺乏症(CPTII)、胱氨酸病、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症、戊二酸尿症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症(HMGCoA裂合酶缺乏症)、羧化全酶症、同型胱氨酸尿症、异戊酸血症、赖氨酸尿性蛋白不耐症、中链酰基CoA脱氢酶缺乏症、甲基丙二酸血症、钼辅因子或亚硫酸盐氧化酶缺乏症、枫糖尿症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、丙酸血症、苯丙酮尿症(PKU)、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、琥珀酰裂合酶缺乏症、胸苷磷酸化酶缺乏症、三甲基赖氨酸羟化酶ε缺乏症、酪氨酸血症、极长链酰基CoA脱氢酶缺乏症、黄嘌呤尿症、X连锁肌酸转运蛋白症、肌氨酸血症、柠檬酸转运蛋白缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸血症-高血氨症、芳族氨基酸脱羧酶缺乏症、Smith-Lemli-Opitz综合征、原发性肉碱缺乏症、希特林蛋白缺乏症、ABAT缺乏症、GLUT1缺乏症、MGA、SCAD缺乏症、尿刊酸酶缺乏症、3-羟异丁酰-CoA水解酶缺乏症、高草酸尿症、BBOX缺乏症、醋氨酚所致毒性、糖尿病和肝功能障碍。49.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中存储的诊断信息包括与具有异常水平的鉴定的小分子子集相关联的病症的鉴定。50.根据权利要求49所述的方法，其中鉴定的病症是3-甲基巴豆酰CoA羧化酶缺乏症，并且其中具有异常水平的鉴定的小分子子集包括选自由3-甲基巴豆酰甘氨酸、β-羟异戊酸盐、β-羟异戊酰肉碱、戊二酰肉碱(C5)、3-甲基巴豆酰甘氨酸、己二酸盐、戊二酸盐、十八烷二酸盐(C18)、十六烷二酸盐(C16)、十四烷二酸盐(C14)、十二烷二酸盐(C12)、异戊酸盐、亮氨酸、异戊酰甘氨酸、α-羟异戊酸盐、琥珀酰肉碱、3-甲基戊二酰肉碱、异戊酰肉碱、丙氨酰丙氨酸、焦谷氨酰缬氨酸、X-12007、X-12814、乙基丙二酸盐、N-乙酰亮氨酸及其组合组成的组的一种或多种代谢物。51.根据权利要求49所述的方法，其中鉴定的病症是腺苷脱氨酶缺乏症，并且其中具有异常水平的鉴定的小分子子集包括选自由脱氧腺苷、S-腺苷酰同型半胱氨酸、2'-脱氧肌苷、腺嘌呤、N2-甲基鸟苷、2'-脱氧鸟苷、尿酸盐、N1-甲基腺苷、腺苷、尿囊素、黄嘌呤、鸟苷、次黄嘌呤、N2,N2-二甲基鸟苷、7-甲基鸟苷及其组合组成的组的一种或多种代谢物。52.根据权利要求49所述的方法，其中鉴定的病症是精氨琥珀酸裂合酶缺乏症，并且其中具有异常水平的鉴定的小分子子集包括选自由精氨琥珀酸盐、N-δ-乙酰鸟氨酸、山梨糖、果糖、瓜氨酸、甲基-4-羟基苯甲酸盐、尿嘧啶、精氨酸、天冬氨酸盐、异亮氨酰天冬氨酸盐、鸟氨酸、尿苷、同型瓜氨酸、乳清酸盐、同型精氨酸、O-磺基-L-酪氨酸、棕榈酰鞘磷脂、X-13507、X-15245、X-15664、X-15454及其组合组成的组的一种或多种代谢物。53.根据权利要求49所述的方法，其中鉴定的病症是精氨酸血症，并且其中具有异常水平的鉴定的小分子子集包括选自由精氨酸、4-胍基丁酸盐、同型精氨酸、N-乙酰精氨酸、鸟氨酸、脲、同...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·V·米尔本，J·A·瑞尔斯，L·郭，A·埃卡尔特，J·伍尔夫，A·D·肯尼迪，T·J·琼森，R·D·米沙莱克，B·韦特曼，M·米歇尔，
申请(专利权)人：麦特博隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US