治疗分子及方法－１技术

本发明专利技术涉及治疗分子及方法－１。本发明专利技术提供抑制巨噬细胞移动抑制因子（ＭＩＦ）的细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括用本文定义的式（Ⅰ）化合物与ＭＩＦ接触。本发明专利技术也涉及治疗与ＭＩＦ细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括单独或作为联合疗法的部分给予式（Ⅰ）化合物。本发明专利技术也提供新的杂环化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及治疗由细胞活化导致的疾病或病症，例如炎性或 癌性疾病或病症。具体地讲，本专利技术涉及杂环衍生物在抑制巨噬细胞 移动抑制因子(MIF)的细胞因子或生物活性和与MIF的细胞因子或生 物活性有关的疾病或病症中的用途。
技术介绍
MIF是第一种确定的T-细胞来源的可溶性淋巴因子。开始时MEF 被描述为具有修饰巨噬细胞移动的能力的可溶性因子(l)。在1989年， 确定并克隆出对归因于MIF的生物作用响应的分子(2)。最初发现它在 发炎部位激活巨噬细胞，现已表明在免疫系统中具有多能作用。已表 明MIF在包括炎症、损伤、局部出血或恶性肿瘤的人类疾病中表达。 MIF还通过促进它们的抗炎效果而与糖皮质激素具有独特的关系。最近研究表明MIF的单克隆抗体拮抗作用可用于治疗脓毒病、某 些类型的癌症和迟发型超敏反应。也表明MIF的抗体拮抗作用对佐剂 -或胶原蛋白-诱发关节炎动物模型和其它炎性疾病和免疫疾病模型具 有活性。尽管MIF的抗体拮抗作用是一条可能提供治疗处理的途径，但商 业上制备这类生物分子比较昂贵，并且还受它们的给药途径(一般经注射)的限制，使它们不能容易地配制成经其它途径例如口服给药的制 剂。小分子抑制剂可克服一个或多个这类与生物治疗处理的应用有关的难题。因此存在对小分子的MIF细胞因子或生物活性抑制剂的需 要。小分子的MIF抑制剂将对宽范围的疾病具有治疗作用，其中小分 子的MIF抑制剂可单独给予或与其它治疗药物联合给予。可与式(I)化合物联合使用的试剂实例包括糖皮质激素、抗风湿药、 免疫抑制药、抗-细胞因子治疗药、氮-激活的蛋白质(MAP)激酶拮抗剂 或抑制剂、核因子K-B(NF-KB)信号转导途径拮抗剂或抑制剂、抗体、 与粘着分子和共同刺激分子相互作用的蛋白质治疗药物或小分子治疗 药物、支气管扩张药、类花生酸合成途径拮抗剂、用于治疗肠炎的药 物、抗癌药、反义寡核苷酸、干扰RNA(interfering RNA)和核酶，例如，50年来糖皮质激素一直用于治疗人类疾病，对包括炎症、 损伤、局部出血或恶性肿瘤等范围的疾病有效。尽管有关它们对疾病 预后影响的争论一直继续，但它们对炎症的症状和体征的作用，尤其 在短期内的作用是非常显著的。尽管糖皮质激素的益处和功效，但由于它们普遍的、可预测的剂 量依赖性毒性，所以在使用上受到限制。模仿库欣病(Mimicking Cushing)(—种肾上腺产生过多内源性糖皮质激素的疾病)，与糖皮质激 素治疗有关的副作用包括免疫抑制(由对感染的敏感性提高所致)、体 重增加、体型改变、高血压、水肿、糖尿病、白内障、骨质疏松症、 不良伤口愈合、皮肤变薄、血管脆性、多毛症和其它男性化特征(女性 患者)。对于儿童，生长迟緩也比较显著。这些副作用称为类库欣综合 征(Cushingoid)副作用。由于糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，所以 一直研究尝试减少必需剂量，包括其中糖皮质激素与其它治疗药物一 起给予的联合疗法。这些联合疗法有时称为类固醇-节省 (steroid-sparing)疗法。但由于其它治疗药物不针对抑制糖皮质激素有 效性的生物作用，所以目前可采用的联合疗法是非特异性的。这类联合疗法一般也具有严重的副作用。此外，糖皮质激素对许多疾病控制不完全有效，导致类固醇耐 药性疾病。扩大或促进糖皮质激素效果的试剂不仅将减少这些试剂 的剂量，而且也可能使类固醇耐药性疾病成为类固醇敏感性疾病。需要保证减少糖皮质激素剂量水平的有效疗法。也需要类固醇耐 药性疾病的有效治疗。优选这类疗法或治疗将针对直接限制糖皮质激 素有效性的因素。MIF的治疗拮抗作用可提供类固醇-节省效果或用于类固醇 耐药性疾病的治疗。与例如细胞因子的其他促炎分子不同，MIF的 表达和/或释放可被糖皮质激素诱导((3)、 (4))。而且，MIF能直接拮抗 糖皮质激素的作用。已表明巨噬细胞TNF、IL-l|3、IL-6和IL-8分泌((5)、 (6))、 T细胞增殖和IL-2释放(7)属这种情况。在包括内毒素休克和实 验性关节炎的模型中，MIF在体内产生很强的糖皮质激素-拮抗剂作用 ((5)、 (8))。在用糖皮质激素治疗炎性疾病或其他疾病的过程中，MIF 被表达但产生防止糖皮质激素抑制炎症的作用。因此，推断MIF的治 疗拮抗作用将削弱MIF在抑制糖皮质激素抗炎作用中的作用，由此使 糖皮质激素的使用盛行起来。这将是真正类固醇-节省疗法的第一 个实例。可支持该假设的是，发现抗-MIF抗体疗法使大鼠佐剂关节炎 中的肾上腺切除术的效果逆转(9)。通过中和MIF的自然糖皮质激素 反向调节作用，可预期在炎性疾病、特别是在那些与抗糖皮质激素 有关的疾病中，伴随MIF的拮抗作用，可降低类固醇剂量甚至不用类 固醇(lO)，(ll)。因此，需要MIF细胞因子或生物活性的治疗拮抗剂。
技术实现思路
除非上下文中另有声明，否则本说明书及权利要求书中，术语包 括或包含应理解为表示包括指定的整体、步骤或整体集合、步 骤集合，但并不排除任何其它整体、步骤或整体集合、步骤集合。在第一方面，本专利技术提供一种抑制MIF细胞因子或生物活性的方法，所述方法包括使mif与细胞因子或生物活性抑制有效量的式(IM匕 合物，或其药学上可接受的盐或前药接触，0)其中x选自-o、 -s-、 -c(r5)(r5.:m^-n(R6)-，并优选包含氬键供体或受体；Y选自-N(R7)-、 -O-、 -SisL-C(R7)2-;Z选自-C(O)-、 -C(S)-、 -C(=NR6)-、 -S(0V(S)Or;R,选自氢、C'.3烷基、(CR5R5.)nOR7、 (CR5R5')nSR7、 (CR5R5')nN(R6)2 和(CRsRs.)n卤基；R2选自C广C2。烷基、C2-C2Q烯基、C2-C2Q炔基、(CR12Ri2')mC(0)R8、 (CR12R12')mC(S)R8 、(CR12R12')mS(0)R8 、(CR12R12，)mS(0)2R8 、 (CR12R12')mOR9、 (CR12R12')mSR9、 (CR、2Ru,)mNRoR、(CRuR、2.)mC(-NR24)R22和(CR,2Ru.)mRB;Rs选自氢、C广C6烷基、(CRi6R16.)PNR14R15、 (CR16R16,)pOR17、 (CR16R16.)PSR17、 (CRwRw)p卤基、(CR16R16')pn02、 (CR16R16')nC(0)R28、 (CR16R16,)nC(=NR24)R22 、 (CR16R16')nS(0)R17 、 (CR16Ri6')nS(0)2R17 、 (CR,6R，6.)nS(0)3Rn和(CR!6R,6')pC(R,8)3;R4选自氢、卣素C广C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和 (CR12Rl 2')nC(Rl 8)3;Rs和Rs各自独立选自氢、C广C3烷基、卤基、OR7、 SR7和N(Re)2; R6各自独立选自氢、C广C3烷基和OR7; R7各自独立选自氢和CrC3烷基；Rs选自氢、Q-C2o烷基、CrC2。烯基、C2-C2。炔基、0R19、 SR19、 N(R2o)2、 [NH-CH(R2,)-C(0)q-OR29、[糖]q和(CRu本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与ＭＩＦ细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｘ选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５′］）－或－Ｎ（Ｒ↓［ ６］）－；　Ｙ选自－Ｎ（Ｒ↓［７］）－、－Ｏ－、－Ｓ－或－Ｃ（Ｒ↓［７］）↓［２］－；　Ｚ选自－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（＝ＮＲ↓［６］）－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；　Ｒ↓［１］选自氢、Ｃ↓［１－３］烷基 、（ＣＲ↓［５］Ｒ↓［５′］）↓［ｎ］ＯＲ↓［７］、（ＣＲ↓［５］Ｒ↓［５′］）↓［ｎ］ＳＲ↓［７］、（ＣＲ↓［５］Ｒ↓［５′］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↓［６］）↓［２］和（ＣＲ↓［５］Ｒ↓［５′］）↓［ｎ］卤基；　Ｒ↓［２］选自Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］炔基、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｃ（Ｓ）Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［８］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］ＯＲ↓［９］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］ＳＲ↓［９］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｃ（＝ＮＲ↓［２４］）Ｒ↓［２２］和（ＣＲ↓［１２］Ｒ↓［１２′］）↓［ｍ］Ｒ↓［１３］；　Ｒ↓［３］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓ ［Ｐ］ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１５］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［Ｐ］ＯＲ↓［１７］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［Ｐ］ＳＲ↓［１７］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［Ｐ］卤基、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［Ｐ］ＮＯ↓［２］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２８］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［ｎ］Ｃ（＝ＮＲ↓［２４］）Ｒ↓［２２］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［１７］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１７］、（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓［１６′］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［１７］和（ＣＲ↓［１６］Ｒ↓...

【技术特征摘要】
AU 2002-6-7 PS2832;AU 2002-6-7 PS28341.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗、预防或诊断与MIF细胞因子或生物活性有关的疾病或病症的药物中的用途，其中X选自-O-、-S-、-C(R5)(R5′)-或-N(R6)-；Y选自-N(R7)-、-O-、-S-或-C(R7)2-；Z选自-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR6)-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自氢、C1-3烷基、(CR5R5′)nOR7、(CR5R5′)nSR7、(CR5R5′)nN(R6)2和(CR5R5′)n卤基；R2选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mC(O)R8、(CR12R12′)mC(S)R8、(CR12R12′)mS(O)R8、(CR12R12′)mS(O)2R8、(CR12R12′)mOR9、(CR12R12′)mSR9、(CR12R12′)mNR10R11、(CR12R12′)mC(＝NR24)R22和(CR12R12′)mR13；R3选自氢、C1-C6烷基、(CR16R16′)PNR14R15、(CR16R16′)POR17、(CR16R16′)PSR17、(CR16R16′)P卤基、(CR16R16′)PNO2、(CR16R16′)nC(O)R28、(CR16R16′)nC(＝NR24)R22、(CR16R16′)nS(O)R17、(CR16R16′)nS(O)2R17、(CR16R16′)nS(O)3R17和(CR16R16′)PC(R18)3；R4选自氢、卤素、C1-C3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和(CR12R12′)nC(R18)3；R5和R5′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR7、SR7和N(R6)2；R6各自独立选自氢、C1-C3烷基和OR7；R7各自独立选自氢和C1-C3烷基；R8选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、OR19、SR19、N(R20)2、[NH-CH(R21)-C(O)]q-OR29、[糖]q和(CR12R12′)tR13；R9选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)tR13、C(O)R23、CO2R23、C(S)R23、C(S)OR23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23和[糖]q；R10和R11独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR12R12′)mR13、C(O)R23、C(S)R23、S(O)R23、S(O)2R23、[C(O)CH(R21)NH]q-R23、-[糖]q和NHC(＝NR25)-NH2；R12和R12′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卤基、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基或杂环基；R13选自OR25、SR25、卤基、N(R25)2、C(O)R31、CN、C(R18)3、芳基或杂环基；R14和R15独立选自氢、C1-C3烷基、OR17、(CR16R16′)pC(R18)3；R16和R16′各自独立选自氢、C1-C3烷基、卤基、OR17、SR17和N(R17)2；R17各自独立选自氢和C1-C3烷基；R18各自独立选自氢和卤基；R19和各R20独立选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、(CR26R26′)tR27；R21为氨基酸的特征基团；R22选自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OR29或SR29；R23选自氢、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、芳基(CR26R26′)tR27；R24各自独立选自氢和C1-C6烷基；R25各自独立选自氢、C1-C6烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、芳基和杂环基；R26和R26′各自独立选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR29、SR29、卤基、N(R29)2、CO2R29、CN、NO2、芳基和杂环基；R27选自氢、OR30、SR30、卤基、N(R30)2、CO2R30、芳基和杂环基；R28选自氢、C1-6烷基、OR29、SR29或N(R29)2；R29各自独立选自氢和C1-C3烷基；R30各自独立选自氢、C1-C3烷基、芳基和杂环基；R31选自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基和杂环基氧基；n为0或1-3中的一个整数；m为0或1-20中的一个整数；p为0或1-6中的一个整数；q为1-5中的一个整数；t为1-10中的一个整数；其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂环基可任选被取代。2. 权利要求1的用途，其中X选自-N(H)-、 -N(Cw烷基)-、-N(OH) -、N(OC卜3烷基)-、-O、 -S-、 -CH2-、 -CH(OH)-、 -CH(NH2)-、 -CH(Cw 烷基)-、-CH(卣基)-、-CH(SH)-、 -CH(OCw烷基)、-CH(SCw烷基)-,3. 权利要求1或权利要求2的用途，其中Y选自-NH-、 -O-、 -S-、 -1^((:1.3烷基)-或-(^2-。45. 权利要求1-4中任一项的用途，其中R,选自氬、CH3、 OH、 SH、 NH2、 NHCH3、 F、 Cl或Br。6. 权利要求1-5中任一项的用途，其中R2选自C,.20烷基、Cwo 烯基、(CRuRu.)m杂环基、(CR2R,2')m芳基、(CR12R12.)m卤基、 (CRi2Rl2')mOH、 (CR2Rl2')mOCi-20坑基、(CR12R2)mOC2-20烯基、(CRuRu')mOC(0)C,.2Q烷基、(CRl2R12.)mOC(0)C2.2o浠基、 (CR,2R,2,)mOC(0)芳基、(CR12R12.)mO[C(0)CH(R21)NHr-H、(CR,2R)2')mO[糖]r、 (CR12R12.)mNH2 (C...

【专利技术属性】
技术研发人员：EF莫兰德，MN伊斯坎德，B丹勒，
申请(专利权)人：科蒂科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]