【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及VEGFR-2抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
持续性血管生成可以是各种疾病的诱因，例如血管瘤、血管纤维瘤、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、肝癌、胃肠道间质瘤等等，或者可导致上述疾病的恶化。持续性血管生成是由血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)通过其受体诱发的，为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至受体，并诱发酪氨酸磷酸化。直接或者间接抑制VEGF受体可诱引治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生产。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。作为VEGF的主要受体，VEGFR-2主要在血管内皮细胞中表达，可与VEGF-A以及VEGF-C相结合，刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成。许多由VEGF所引起的内皮细胞生理或病理的改变主要是由VEGFR-2所介导，例如增殖、迁移、存活和通透性的改变等靶向VEGFR-2的小分子类肿瘤血管生成抑制剂是通过作用于VEGFR-2胞内激酶活性区上的ATP结合位点，...
【技术保护点】
一种如通式I所述化合物：其中，A代表n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1代表环上任选的一个或者多个位置处、相同的或不同的被卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基，或者被基团‑OR3、‑SR4、‑SOR4、‑SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者被基团‑COOR5、‑CONR6R7、‑NHR15、‑SR4、‑SOR4、‑SO2R4、‑SCN、‑PO(OR8)(OR9)、‑CH＝CH‑COR10或者‑C≡C‑R10取代或者不被取代的含氮芳香杂环；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基...
【技术特征摘要】
1.一种如通式I所述化合物：其中，A代表n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1代表环上任选的一个或者多个位置处、相同的或不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SR4、-SOR4、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者被基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR8)(OR9)、-CH＝CH-COR10或者-C≡C-R10取代或者不被取代的含氮芳香杂环；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-SO2R4、OR3、-R3或-PO(OR8)(OR9)；或者，R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R3代表氢、C1-12烷基、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基或者卤代-C3-6环烷基，或者代表其中插入一个或者多个氧的C1-12烷基，或者代表基团-(CH2)mNR6R7、-CH2CN或-CH2CF3；m代表1、2或者3；R4代表羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-NR6R7；R5代表氢或者代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或杂芳基；R6和R7相互独立的代表氢或者代表任选在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、苯基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者被基团-NR11R12、-OR3、C1-6烷基-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代或者不被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基或杂芳基，或者R6和R7与氮原子一起形成C3-8环，该环可任选的包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基团而且可任选在一个或多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R8和R9相互独立的代表氢或C1-6烷基；R10代表氢、C1-6烷基、三C1-6烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-COR14；R11和R12相互独立的代表氢或C1-6烷基，或者R11和R12一起形成5-7元环，该环可包含氧或硫原子或基团-NR13；R13代表氢、C1-6烷基或芳基；R14代表氢、C1-6烷基或代表基团-NR6R7；R15代表氢、烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、4-C1-6烷基氨基磺酰基苯基、4-C3-6环烷基氨基磺酰基苯基。2.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于：A代表n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1代表环上任选的一个或者多个位置处、相同的或不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者被基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4取代或者不被取代的含氮芳香杂环；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-SO2R4、OR3、-R3或-PO(OR8)(OR9)；或者，R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R3代表氢、C1-12烷基、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基或者卤代-C3-6环烷基，或者代表其中插入一个或者多个氧的C1-12烷基，或者代表基团-(CH2)mNR6R7、-CH2CN或-CH2CF3；m代表1、2或者3；R4代表羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-NR6R7；R5代表氢或者代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或杂芳基；R6和R7相互独立的代表氢或者代表任选在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、苯基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者被基团-NR11R12、-OR3、C1-6烷基-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代或者不被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基或杂芳基，或者R6和R7与氮原子一起形成C3-8环，该环可任选的包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基团而且可任选在一个或多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R8和R9相互独立的代表氢或C1-6烷基；R10代表氢、C1-6烷基、三C1-6烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-COR14；R11和R12相互独立的代表氢或C1-6烷基，或者R11和R12一起形成5-7元环，该环可包含氧或硫原子或基团-NR13；R13代表氢、C1-6烷基或芳基；R14代表氢、C1-6烷基或代表基团-NR6R7；R15代表氢、烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、4-C1-6烷基氨基磺酰基苯基、4-C3-6环烷基氨基磺酰基苯基。3.根据权利要求2所述的通式I化合物，其特征在于：A代表n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1由下述结构表示：其中，W、D、E相互独立的代表氮或碳原子，其中至少有一个氮原子，至多有两个氮原子；Y代表O或者NH；G代表氢或者任选在苯环的一个或者多个位置处、相同的或者不同的选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-SO2R4、OR3、-R3或-PO(OR8)(OR9)，或者R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R3代表氢、C1-12烷基、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基或者卤代-C3-6环烷基，或者代表其中插入一个或者多个氧的C1-12烷基，或者代表基团-(CH2)mNR6R7、-CH2CN或-CH2CF3；m代表1、2或者3；R4代表羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-NR6R7；R5代表氢或者代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或杂芳基；R6和R7相互独立的代表氢或者代表任选在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、苯基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者被基团-NR11R12、-OR3、C1-6烷基-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代或者不被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基或杂芳基，或者R6和R7与氮原子一起形成C3-8环，该环可任选的包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基团而且可任选在一个或多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R8和R9相互独立的代表氢或C1-6烷基；R10代表氢、C1-6烷基、三C1-6烷基甲硅烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-COR14；R11和R12相互独立的代表氢或C1-6烷基，或者R11和R12一起形成5-7元环，该环可包含氧或硫原子或基团-NR13；R13代表氢、C1-6烷基或芳基；R14代表氢、C1-6烷基或代表基团-NR6R7；R15代表氢、C1-3烷基羰基、C3-4环烷基羰基、C1-3烷基磺酰基、环丙基磺酰基、4-C1-3烷基氨基磺酰基苯基、4-环丙基氨基磺酰基苯基。4.根据权利要求3所述的通式I化合物，其特征在于：A代表n代表1或者2；X代表卤素或者氢；R1由下述结构表示：其中，W、D、E相互独立的代表氮或碳原子，其中至少有一个氮原子，至多有两个氮原子；Y代表O或者NH；G代表氢或者任选在苯环的一个或者多个位置处、相同的或者不同的选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基，或者被基团-OR3、-SO2R4取代的芳基或杂芳基，或者基团-COOR5、-CONR6R7、-NHR15、-SO2R4；R2代表在苯环上任选的一个或者多个位置处、相同或者不同的选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基-C3-6环烷基、氰基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳基氧基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者基团-SO2R4、OR3、-R3或-PO(OR8)(OR9)，或者R2与苯环上任意相邻的两个碳原子一起形成C4-6环，该环可任选的包含氮原子、氧原子或硫原子，而且可任选的在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、芳基或被基团-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代；R3代表氢、C1-12烷基、卤代-C1-6烷基、C3-6环烷基或者卤代-C3-6环烷基，或者代表其中插入一个或者多个氧的C1-12烷基，或者代表基团-(CH2)mNR6R7、-CH2CN或-CH2CF3；m代表1、2或者3；R4代表羟基、C1-6烷基、芳基、杂芳基或者代表基团-NR6R7；R5代表氢或者代表任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或杂芳基；R6和R7相互独立的代表氢或者代表任选在一个或者多个位置处、相同或者不同的被卤素、氰基、C1-6烷基、苯基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或者被基团-NR11R12、-OR3、C1-6烷基-OR3、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代或者不被取代的C1-6烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陆修伟，郁光亮，刘婷，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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