结合有含有药物的纳米粒子的两用的PAT/超声造影剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂，包含：(a)其中含有气体和卟啉的微泡；以及(b)结合在所述微泡表面上并且含有药物的纳米粒子。本发明专利技术的造影剂可以用于超声诊断和光声成像诊断两者，并且可以显著地提高光声成像的精确度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种结合有含有药物的纳米粒子的两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂及其制备方法。
技术介绍
由于生物目标的精确成像对理解生物现象或无差错地诊断各种疾病来说是重要的工具，因而现有的单一成像模态并不合适。因此，多模态成像正逐渐成为重要的手段，甚至在临床情况中将成为标准方法。通过将双重和三重模态进行结合可以克服单一成像模态的许多缺点。例如，对于癌症的早期诊断，已经提出同时使用允许高灵敏度的功能成像的正电子发射断层扫描(PET)和能够提供清晰的解剖信息的计算机断层扫描(CT)的技术。可以将采用不同模态的成像技术结合，例如，可以实现磁共振(MR)/光学以及PAT/超声的结合。超声成像系统具有的最佳优势在于，该系统实时地诊断疾病症状，迅速地产生结果，而且比MRI和CT的配置更简单且成本更小。当对某一对象施用超声造影剂，然后对该对象施加超声时，超声波被造影剂中的微泡反射，使内脏器官的图像更明显。自1968年Gramiak和Shah发现在血管中注射微泡后超声信号增强以来，超声造影剂逐步发展。到目前为止已知的超声造影剂的实例包括：如美国专利No.4,276,885中公开的由明胶壳封闭的小气泡；如美国专利No.4,265,251中公开的具有多糖固体外壁的小气体；如欧洲专利公报No.52575中公开的使用固体结晶化合物(例如：半乳糖)粒子的小气泡；如欧洲专利公开No.0122624中公开的使用脂肪酸的小气泡；以及如韩国专利No.1989-2989中公开的通过使用脂肪酸和表面活性剂制备的小气泡等。光声断层成像(PAT)技术是如下成像技术：该技术采用将超声成像的高分辨率和光学成像的高对比度结合的系统，并且适合于生物组织的成像。该技术是可缩放的，因此该技术还可以用于使位于胸部下方几厘米处的肿瘤可视化。即，当激光照射在生物组织上时，由于生物组织中吸收了激光的短电磁脉冲，所以从组织中充当产生初始超声波的来源的组织位点产生声压，由此形成的超声波到达生物组织的表面，进而PAT成像使超声波可视化。光声断层成像(PAT)技术也采用如下原理：用激光刺激细胞以使细胞发射超声波，探测这些超声波来形成3D图像。PAT技术将光学成像方法与超声成像方法结合，完全具有无创性、低成本、便携性、优异的对比度以及优异的空间分辨率，因此，其作为下一代高分辨率医学成像技术而备受关注。目前，该技术基本上采用闪烁和照射光的系统，由于人体的成像深度受限，因此在未来有更大的发展空间。然而，即使通过使用当前的成像深度，该技术也可以补充其他技术，因此，该技术有望用于许多方面。即，上述PAT技术的优点在于，该技术可以与PET、CT、MR或超声波等结合，并且更精确地产生诊断结果。特别地，由于超声诊断通过与PAT技术相同的方式使用超声波进行成像，因此当上述PAT技术与超声诊断一起使用时，有望得到更精确的诊断。有必要开发一种可以同时用于上述PAT技术和超声诊断的造影剂，此处，诊断图像的质量不应该由于相同造影剂的使用而劣化。同时，随着医疗技术和治疗技术的发展，已经积极地进行用于同时进行当前的诊断和治疗的治疗诊断技术的开发的研究。在这方面，通过使用PAT、CT、MR或超声造影剂作为传递药物的载体，已经尝试开发一种能够同时实现诊断和治疗的造影剂。然而，存在如下问题：通常，在用于PAT、CT、MR或超声诊断的造影剂的结构中，用于携带药物的空间太窄以致难以负载足够的药物，因此，难以大幅度地提高治疗的效果。
技术实现思路
技术问题本专利技术人深入研究开发了一种用于诊断和治疗的造影剂，该造影剂通过与纳米药物结合能够同时实现诊断和治疗，并且在超声诊断和光声成像诊断中均能使用。因此，本专利技术人发现，当微泡中包含通常用于超声诊断的呈脂质体形式的卟啉，并且含有药物的纳米粒子与该微泡结合时，该结合物可以用于超声诊断和光声成像诊断两者，并且光声成像的精确度可以显著地提高，从而完成本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种可以用于超声诊断和光声成像诊断两者的造影剂。另外，本专利技术的另一目的是提供一种制备所述造影剂的方法。本专利技术的其它目的和优点将从下面的本专利技术的详细的说明书、权利要求书及附图中变得更显而易见。技术方案本专利技术提供一种用于超声诊断和光声成像诊断的造影剂。本专利技术人深入研究开发了一种用于诊断和治疗的造影剂，该造影剂在超声诊断和光声成像诊断中均能使用，并通过与纳米药物结合能够同时实现诊断和治疗。因此，本专利技术人确定，当微泡中包含通常用于超声诊断的呈脂质体形式的卟啉，并且含药物的纳米粒子与该微泡结合时，该结合物可以同时用于超声诊断和光声成像诊断，并且光声成像的精确度可以显著地提高。根据本专利技术的一个示例性实施方案，本专利技术提供一种两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂，包含：(a)其中含有气体和卟啉的微泡；以及(b)结合在所述微泡表面上并且含有药物的纳米粒子。本说明书中使用的术语“两用的”可以指造影剂(本专利技术的物质)可以用于诊断和治疗两者，并且可以用于超声诊断和光声成像诊断两者。本说明书中使用的术语“卟啉”可以指下面化学式1的化合物，或者起到与作为血红蛋白、叶绿素的母核的物质及其相关物质的化合物相同/相似作用的物质。[化学式1]本说明书中使用的术语“癌”指的是由转化细胞的不受约束的增殖和无序增长引起的复杂疾病，在本专利技术中指实体癌。所述实体癌指除血癌以外的所有由聚集体组成的癌。实体癌的实例包括肝细胞瘤、脑瘤、低级星形细胞瘤、高级星形细胞瘤、垂体瘤、脑膜瘤、CNS淋巴瘤、少突神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头&颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/PNS肿瘤、鼻咽肿瘤、唾液腺肿瘤、下咽癌、甲状腺癌、口腔肿瘤、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胸腺瘤、纵隔肿瘤、食管癌、乳腺癌、男性乳腺癌、腹部-骨盆肿瘤、胃癌、胆囊癌、胆道肿瘤、胰腺癌、小肠肿瘤、大肠肿瘤、肛门癌、膀胱癌、肾细胞癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤以及皮肤癌，但不限于此。根据本专利技术的一个示例性实施方案，本专利技术的药物可以是几乎不溶的有机药物。术语“有机”可以理解为指分子中包含碳的物质，术语“几乎不溶”可以指药理活性制剂不溶于水溶液(例如：水、生理盐水和注射葡萄糖溶液等)。将基于下面的溶解度更详细地描述术语“几乎不溶”的意思。USP/NF通常将溶解度表示为在特定温度下溶解1g的药物所需要的溶剂的体积(例如：在25℃下，1g阿司匹林溶解于300mL水和5mL乙醇中)。其它参考资料可以通过使用更具经验式的术语来描述溶解度，例如文献[见：Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,PA,最新版]中提到的在下表1中给出的术语。表1因此，当使用水作为溶剂时，本专利技术的术语“几乎不溶”可以包括属于表1中的四个较低的溶解度类别，即，“不易溶”、“难溶”、“非常难溶”和“几乎不溶或不溶”的药理活性制剂。几乎不溶的物质可以包括药理活性制剂、诊断制剂和营养制剂等，作为药理学活性制剂的几乎不溶的物质可以包括默克索引(1996年第12版)的“治疗类别和生物活性指数”中所列举的化合物。根据本专利技术的一个示例性实施方案，本专利技术的药物可以是几乎不溶的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂，包含：(a)其中含有气体和卟啉的微泡；以及(b)结合在所述微泡的表面上并且含有药物的纳米粒子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 KR 10-2014-00320571.一种两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂，包含：(a)其中含有气体和卟啉的微泡；以及(b)结合在所述微泡的表面上并且含有药物的纳米粒子。2.根据权利要求1所述的造影剂，其中，所述纳米粒子包括白蛋白以形成自聚体。3.根据权利要求1所述的造影剂，其中，所述纳米粒子的直径为100至300nm。4.根据权利要求2所述的造影剂，其中，所述白蛋白是人血清白蛋白或其片段。5.根据权利要求1所述的造影剂，其中，所述药物选自多西他赛、顺铂、喜树碱、紫杉醇、它莫西芬、阿那曲唑、格列卫、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、亮丙瑞林、氟他胺、唑来膦酸、阿霉素、长春新碱、吉西他滨、链脲菌素、卡铂、拓扑替康、贝洛替康、伊立替康、长春瑞滨、羟基脲、戊柔比星、维甲酸系列、甲氨蝶呤、氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、去氧氟尿苷、长春碱、丝裂霉素、强的松、睾丸素、米托蒽醌、阿司匹林、水杨酸盐、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、吲哚美辛、保泰松、环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、地塞米松、波尼松龙、塞来昔布、伐地考昔、尼美舒利、可的松和皮质类固醇。6.根据权利要求1所述的造影剂，其中，所述微泡包含卟啉，并且是充气微球、充气脂质体或产气乳剂。7.根据权利要求1所述的两用的光声断层成像(PAT)/超声造影剂，其中，所述纳米粒子通过硫醇基、胺基以及生物素-亲和素结合到所述微泡上。8.根据权利要求1所述的两用的光声断层成像(PAT...

【专利技术属性】
技术研发人员：金铉喆，文炯元，张珍镐，
申请(专利权)人：艾姆戈特株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR