一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法技术

一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol次氯酸苯酯溶液，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至3--6℃，控制搅拌速度在110—160rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸3.2—3.6mol,氧化铝1.6mol,二甲苯300ml，加入过程时间控制在90—120min,缓慢升高溶液温度至50--55℃，反应100—150min,降低溶液温度至2--5℃，静置3—5h,在搅拌状态下加入1200ml溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸。

Method for synthesizing atropine medicine intermediate acetone two carboxylic acid

A method for synthesizing the atropine intermediate acetone two carboxylic acid, which comprises the following steps: in the installation of a stirrer, thermometer, funnels the reaction vessel into 2.8mol hypochlorous acid benzene ester solution, Sodium Chloride Solution 600ml, decrease the temperature of 3--6 Deg. C, stirring speed control in 110 batches of 160rpm, slowly add 3- amino -3- 3.2 - 3.6mol glutaric acid amide, alumina 1.6mol, xylene 300ml, adding time at 90 120min, the slow increase of solution temperature of 50--55 Deg. C, reaction 100 150min, decreasing the solution temperature of 2--5 Deg. C, standing for 3 5h, adding 1200ml potassium bromide solution under stirring conditions, white solid precipitation salt solution filtration, washing, washing and dehydrating agent of cyclohexanone, dehydration, N- in DMF recrystallization crystal acetone two carboxylic acid.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法。
技术介绍
阿托品药物用于抢救感染中毒性休克、有机磷农药中毒、缓解内脏绞痛、麻醉前给药及减少支气管粘液分泌等治疗。为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛(包括解除血管痉挛，改善微血管循环)；抑制腺体分泌；解除迷走神经对心脏的抑制，使心跳加快；散大瞳孔，使眼压升高；兴奋呼吸中枢。抑制受体节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体活动，并根据该品剂量大小，有刺激或抑制中枢神经系统作用。解毒系在M-胆碱受体部位拮抗胆碱酯酶抑制剂的作用，如增加气管、支气管系粘液腺与唾液腺的分泌，支气管平滑肌挛缩，以及植物神经节受刺激后的亢进。此外，阿托品能兴奋或抑制中枢神经系统，具有一定的剂量依赖性。对心脏、肠和支气管平滑肌作用比其他颠茄生物碱更强而持久。口服后自胃肠道迅速吸收，很快分布到全身组织。蛋白结合率中等。主要通过肝细胞酶的水解代谢，约有13～50％在12小时内以原形随尿排出。该品易从胃肠道及其他粘膜吸收，也可从眼或少量从皮肤吸收。口服1h后即达峰效应t1/2为3.7～4.3h。血浆蛋白结合率为14％～22％，分布容积为1.7L/kg，可迅速分布于全身组织，可透过血脑屏障，也能通过胎盘。一次剂量的一半经肝代谢，其余半数以原形经肾排出。在包括乳汁在内的各种分泌物中都有微量出现。阿托品因阻断M胆碱受体而抑制腺体分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品时，就显著受抑制，引起口干和皮肤干燥，同时泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌，但对胃酸浓度影响较小，因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节，同时又因胃中的分泌也受到抑制(胃酸是由胃的壁细胞分泌的，这种分泌功能受许多因素的影响，主要包括神经和体液调节。支配胃酸分泌的神经是迷走神经，当迷走神经兴奋时，节后纤维末稍释放乙酰胆碱直接作用于壁细胞膜上的胆碱能受体，引起盐酸分泌增加，乙酰胆碱的作用可被胆碱能受体阻断剂阿托品阻断。在体液调节方面，刺激胃酸分泌的内源性物质主要有胃泌素和组胺，甲氰咪呱能阻断组胺与壁细胞上的组胺受体(H2受体)结合，从而减少胃酸分泌。以上这些影响胃酸分泌的因素同时作用时，比单独作用的总和要大，这种现象称为加强作用。因此，用任何一种分泌物的阻断剂，如用甲氰咪呱时，它不仅抑制壁细胞对组胺的反应，同时也会由于去除了组胺作用的背景，使壁细胞对胃泌素和乙酰胆碱的作用也有所降低)。丙酮二羧酸作为阿托品药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至3--6℃，控制搅拌速度在110—160rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2—3.6mol,氧化铝1.6mol,二甲苯300ml，加入过程时间控制在90—120min,缓慢升高溶液温度至50--55℃，反应100—150min,降低溶液温度至2--5℃，静置3—5h,在搅拌状态下加入1200ml溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸(1)；其中，步骤(i)所述的次氯酸苯酯溶液质量分数为50—55％，步骤(i)所述的二甲苯质量分数为30—35％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铵、硝酸镁中的任意一种，步骤(i)所述的环己酮质量分数为70—75％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、固体氢氧化钾中的任意一种，步骤(i)所述的N-甲基甲酰胺质量分数为90—95％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol质量分数为50％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至3℃，控制搅拌速度在110rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2mol,氧化铝1.6mol,质量分数为30％二甲苯300ml，加入过程时间控制在90min,缓慢升高溶液温度至50℃，反应100min,降低溶液温度至2℃，静置3h,在搅拌状态下加入1200ml质量分数为15％溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数为70％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90％N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸335.22g，收率82％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol质量分数为52％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至5℃，控制搅拌速度在130rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.4mol,氧化铝1.6mol,质量分数为32％二甲苯300ml，加入过程时间控制在110min,缓慢升高溶液温度至52℃，反应130min,降低溶液温度至4℃，静置4h,在搅拌状态下加入1200ml质量分数为17％溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数为72％环己酮洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为92％N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸351.57g，收率86％。实例3：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol质量分数为55％次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至6℃，控制搅拌速度在160rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.6mol,氧化铝1.6mol,质量分数为35％二甲苯300ml，加入过程时间控制在120min,缓慢升高溶液温度至55℃，反应150min,降低溶液温度至5℃，静置5h,在搅拌状态下加入1200ml质量分数为20％溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，硫酸铵溶液洗涤，质量分数为75％环己酮洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为95％N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸372.01g，收率91％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至3‑‑6℃，控制搅拌速度在110—160rpm,分批次缓慢加入3‑氨基‑3‑酰胺‑戊二酸(2)3.2—3.6mol,氧化铝1.6mol,二甲苯300ml，加入过程时间控制在90—120min,缓慢升高溶液温度至50‑‑55℃，反应100—150min,降低溶液温度至2‑‑5℃，静置3—5h,在搅拌状态下加入1200ml溴化钾溶液，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在N‑甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸(1)；其中，步骤(i)所述的次氯酸苯酯溶液质量分数为50—55％，步骤(i)所述的二甲苯质量分数为30—35％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸铵、硝酸镁中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种阿托品药物中间体丙酮二羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、
温度计、滴液漏斗的反应容器中加入2.8mol次氯酸苯酯溶液(3)，600ml氯化钠溶液，降低溶液温度至
3--6℃，控制搅拌速度在110—160rpm,分批次缓慢加入3-氨基-3-酰胺-戊二酸(2)3.2—3.6mol,氧化
铝1.6mol,二甲苯300ml，加入过程时间控制在90—120min,缓慢升高溶液温度至50--55℃，反应
100—150min,降低溶液温度至2--5℃，静置3—5h,在搅拌状态下加入1200ml溴化钾溶液，析出白色固
体，抽滤，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在N-甲基甲酰胺中重结晶，得晶体丙酮二羧酸(1)；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：关艮安，
申请(专利权)人：成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51