一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式I)的合成方法。以价廉易得的起始原料，通过羟基保护、环化、氟化等环节，获得式I化合物。

【技术实现步骤摘要】

该专利技术属于医药化工领域。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HepatitisCVirus，HCV）感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50%-85%将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，HCV的防治已成为世界主要的公共卫生问题之一。Sofosbuvir是Gilead公司开发的一类核苷类聚合酶抑制剂，可与利巴韦林联合治疗成人基因2、3型慢性HCV感染。该药2013年首次在美国上市，相比于传统的抗HCV药物，Sofosbuvir的治疗周期短，治愈率高，是治疗HCV的突破性药物。(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式I)是合成Sofosbuvir的重要中间体。式I化合物的合成方法主要有下面几种。一是通过糖苷化反应来制备，如专利WO2008045419，US2010016251公开了以（R）-丙叉甘油醛为原料经过十余步反应合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的方法。该反应线路长，三废多，环保压力大，原料成本和生产成本高。专利WO2005003147，CN104327138以双三甲基硅保护的脲嘧啶为原料进行糖苷化反应。另一种方法是以其它核苷为原料，如文献JournalofMedicinalChemistry,2005,voi.48,No.17,5504~5508报道了将胞苷转变为化合物I的方法（Scheme3）。文献nucleosides,nucleotidesandnucleicacids，2011，vol:30，11#，p886~896也报道了以类似方法用尿苷合成I的方法（Scheme4）。这些以其他糖苷为原料合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式I)的方法，具有线路较短的优点，但需要用到成本高的氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)，而其选择性和收率不好，导致产品成本高，没有竞争优势。另外，Angew.Chem.Int.Ed.,等文献报道了一种合成2'-脱氧-2'-氟-胞苷的新方法（Scheme5），该方法是经过分子内环化，再用氟化物开环的策略。立体选择性好，但收率有待提高。综上可见，Scheme1和Scheme2中的方法经典，可靠，但合成线路长，成本高，三废量大，环保压力大。Scheme3和Scheme4中的方法，虽然线路较短，但存在氟代试剂价格昂贵，氟代反应选择性差，收率低的缺点。Scheme5中的方法虽然解决了选择性的问题，但存在收率较低的缺点，需要提高收率。
技术实现思路
关于本专利技术中提到的术语，解释如下:Ac：乙酰基OAc：乙酰氧基TEA：三乙胺DMF：N,N-二甲基甲酰胺DMSO：二甲亚砜Bz：苯甲酰基OBz：苯甲酰氧基OMs：甲磺酰氧基OTs：对甲苯磺酰氧基TEMPO：四甲基哌啶氮氧化物Cl：氯Br：溴本专利技术涉及(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(式I)的制备方法，在甲醇胺存在下，式IV化合物脱保护，其中，R为Ac或Bz，制备成式III化合物；式III化合物在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物II；化合物II再与氟化试剂反应得到化合物I，氟化试剂优选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵，反应溶剂优选自DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈，DMSO，2-甲基四氢呋喃。式IV化合物可按如下所示的方法制备：其中，R为Ac或Bz，L为OAc、OBz、Cl、Br、OMs、OTs。化合物VII与三叔丁氧基氢化铝锂或红铝还原得到化合物VI。式VI与乙酰氯反应，得到化合物V，L为OAc；或化合物VI与苯甲酰氯反应，得到化合物V，L为OBz；或化合物VI与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物V，L为Cl，可用草酰氯代替N-氯代丁二酰亚胺；或化合物VI与甲磺酰氯反应，得到化合物V，L为OMs；或化合物VI与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物V，L为OTs；或化合物VI与NBS反应，得到化合物V，L为Br。式IV化合物是通过式V与脲嘧啶发生vorbrüggen糖苷化反应而得到的。可以选择的，式I可用如下的方法制备：式III'与氟化试剂反应，其中，R为Ac或Bz，氟化试剂优选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵，反应溶剂优选自DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈，DMSO，2-甲基四氢呋喃，制备得到化合物II'。式II'在甲醇胺存在下，脱保护得到式I化合物。式III'化合物可按如下所示的方法制备：其中，R为Ac或Bz。式IX'在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物VIII'，再保护羟基，得到式VII'。式VII'在水/有机两相体系中，以四丁基溴化铵为相转移催化剂催化开环得到化合物VI'。式VI'在TEMPO为催化剂、次氯酸钠为氧化剂的条件下氧化制备化合物V'。式V'与甲基氯化镁格氏试剂反应制备化合物IV'。式IV'在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物III'。可以选择的，化合物III'也可按下面的方法制备：其中，R为Ac或Bz，化合物IV在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，加热发生环化反应得到式III'化合物。式IV化合物的制备方法可通过前述的以VIII为起始物料的方法制备。具体实施方式实施例1化合物VIII'的合成将24.4g尿苷IX'(Uridine),32.1g碳酸二苯酯（1.5eq），8.4g碳酸氢钠，250mL磷酸三酰胺,加入到500mL三口瓶中。加热到150℃反应，HPLC中控至反应完全后，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液进入下一步反应。实施例2化合物VII'b的合成向实施例1中得到的化合物的氯仿溶液中，加入三乙胺（1.2eq）,冷却至0~5℃，滴加苯甲酰氯，滴加完后，升温至室温，HPLC中控反应，反应完全后，加入2NHCl，搅拌，分出有机层，依次用用1NNaOH、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷浆洗，过滤得到白色固体，烘干，重32g。实施例3化合物VI'b和V'b的合成将21g实施例2中得到的化合物VII'b、250g二氯甲烷和100mL0.1N的NaHCO3，0.1g四丁基溴化铵(TBAB)加入到三口瓶中，50℃下搅拌，HPLC中控，反应完全后，分出水层，得到VI'b的有机层。将VI'b的有机层转入三口瓶中，冷却至0~10℃，加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO,0.5%eq）,滴加10%次氯酸钠溶液，回温至室温反应。分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，纯化后得16g类白色固体V'b。实施例4化合物IV'b的合成将16g实施3中得到的化合物V'b溶于200毫升2-甲基四氢呋喃中，冷却至-40~-78℃，滴加甲基氯化镁格氏试剂，保温反应2~6h至反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，浓缩后得化合物IV'b．未经分离，直接用于下一步反应。实施例5化合物III'b的合成将实施例4中得到的化合物IVb'、碳酸二苯酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物的制备方法，该方法包括在甲醇胺存在下，式IV化合物脱保护，其中，R为Ac或Bz，制备成式III化合物；式III化合物在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物II；化合物II与氟化试剂反应得到化合物I。

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，该方法包括在甲醇胺存在下，式IV化合物脱保护，其中，R为Ac或Bz，制备成式III化合物；式III化合物在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物II；化合物II与氟化试剂反应得到化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，氟化试剂选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，通过化合物II制备化合物I这一步，反应溶剂优选自DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈，DMSO，2-甲基四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的制备方法，式IV化合物按如下所示的方法制备：其中，R为Ac或Bz，L为OAc、OBz、Cl、Br、OMs、OTs。5.根据权利要求4所述的制备方法，化合物VII在三叔丁氧基氢化铝锂或红铝存在下，还原得到化合物VI。6.根据权利要求4所述的制备方法，化合物VI与乙酰氯反应，得到化合物V，L=OAc；或化合物VI与苯甲酰氯反应，得到化合物V，L为OBz；或化合物VI与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物V，L为Cl，草酰氯可替代N-氯代丁二酰亚胺反应；或化合物VI与甲磺酰氯反应，得到化合物V，L为OMs；或化合物VI与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物V，L为OTs；或化合物VI与NBS反应，得到化合物V，L为Br。7.根据权利要求4所述的制备方法，化合物V与脲嘧啶发生vorbrüggen糖苷化反应得到式IV化合物。8.一种式I化合物的制备方法，该方法包括，式III'化合物与氟化试剂反应，其中，R为Ac或Bz，制备得到化合物II'；式II'化合物在甲醇胺存在下，脱保护得到式I化合物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，氟化试剂选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵。10.根据权利要求8所述的制备方法，其中，通过化合物式III'制备化合物是II'这一步，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，林川华，李波，刘守宣，沈陈健，郑宏杰，
申请(专利权)人：成都博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51