一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的方法技术

一种制备6‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑氨基吡啶的方法，以6‑氯‑5‑碘‑2‑氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。

A method for preparing 6-chloro-5-trifluoromethyl-2-aminopyridine

A method for preparing 6 chloro 5 trifluoromethyl 2 aminopyridine was developed. The product was obtained from 6 chloro 5 iodine 2 aminopyridine by amino protection, trifluoromethylation and deprotection.

【技术实现步骤摘要】
一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的方法
医药化工领域。
技术介绍
现有方法是以3-三氟甲基-2，6-二氯吡啶为原料，利用氨解反应制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶。此方法有原料不易获得，而且存在区域选择性不好，产品难于纯化的不足。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术公开了一种更为经济、易于操作的6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的制备方法。以价6-氯-5-碘-2-氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。整个反应过程选择性好，没有难于分离的异构体，因而易于分离纯化。反应条件温和，操作简单，适合于批量生产。制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的起始原料为6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I），可以用6-氯-2-氨基吡啶与N-碘代丁二酰亚胺等发生碘代反应制备而得，可以参照文献EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,p.404-416。制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）包括以下步骤：a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护反应，得到式（II）化合物，其中，R1为H，R2为乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、对甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同时为叔丁氧羰基（Boc）；b）式II化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式III，其中，R1和R2的定义与前述相同；c）式III化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。其中，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。具体实施例实施例16-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备式I化合物可参照文献EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,p.404–416制备。将100g6-氯-2-氨基吡啶溶于400mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入195gN-碘代丁二酰亚胺。搅拌至反应完全，将反应液倾入400g水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率64%，HPLC检测产品纯度98.6%。HRMS:m/e+H=254.9180,理论值：254.9183.实施例26-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备将60g6-氯-2-氨基吡啶溶于400mL冰乙酸中，加入75.5g氯化碘。搅拌至反应完全，将反应液倾入200g水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率71%，HPLC检测产品纯度99.5%。实施例3Ⅱa（R1=H,R2=Ac）的制备将2g化合物Ⅰ,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体0.85g,产品纯度95.1%。实施例4Ⅱb（R1=H,R2=Boc）的制备将2g化合物I，THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用干冰-丙酮浴冷却,滴加六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）溶液，搅拌反应1h,然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，保温反应至原料消失。反应液用10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品，收率75.3%。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.26(brs,1H),1.51(s,9H).13C-NMR(CDCl3,100MHz):δppm151.78,151.69,151.47,150.14,111.94,84.46,81.78,28.10.实施例5IIc（R1=H,R2=Ms）的制备将2g化合物I,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加甲烷磺酰氯的的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品，粗品用乙醇重结晶后得固体，收率83.7%，产品纯度97.2%。实施例6IId（R1=H,R2=Ts）的制备将2g化合物I,三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体1.15g,产品纯度95.1%。实施例7IIe（R1=R2=Boc）的制备将2g化合物I,THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却,加入60%氢化钠，搅拌反应2h,然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温反应至原料消失。将反应液缓缓倾入10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品，收率72.0%。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),1.51(s,18H).13C-NMR(CDCl3,100MHz):δppm152.62,151.43,150.42,149.95,119.95,90.84,83.91,27.80.实施例8IⅡa（R1=H,R2=Ac）的制备氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIa,碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMF,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。实施例9ⅡIb（R1=H,R2=Boc）的制备氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIb,氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，NMP,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.93-8.02(m,2H),7.64(m1H),1.51(s,9H).实施例10IIIc（R1=H,R2=Ms）的制备氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIc,氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMSO,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。实施例11IIId（R1=H,R2=Ts）的制备氮气保护，向反应瓶中加入化合物IId,碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMF,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。实施例12IIIe（R1=R2=Boc）的制备氮气保护，向反应瓶中加入化合物Ⅱe,碘化亚铜，四丁基氟化铵，1,10-菲罗啉，DMF,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.12(d,J=本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备6‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑氨基吡啶（式IV）的方法，其特征在于，包括以下步骤：a）以6‑氯‑5‑碘‑2‑氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护的反应，得到式（II）化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的方法，其特征在于，包括以下步骤：a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护的反应，得到式（II）化合物，其中，R1为H，R2为乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、对甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同时为叔丁氧羰基（Boc）；b）式II化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式III，其中，R1和R2的定义同a）；c）式III化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。2.根据权利要求1所述的方法，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。4.根据权利要求1所述的方法，步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。5.根据权利要求2所述的方法，步骤a）中，将化合物I，三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却，滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，反应结束后，经过后处理制备得到化合物II（R1=H，R2=Ac）。6.根据权利要求2所述的方法，步骤a）中，将化合物I，THF加入到烧瓶中，氮气保护下，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，刘守宣，李小平，
申请(专利权)人：成都博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51