一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备6‑氟‑2‑吡啶磺酰氯的方法，以2,6‑二氟吡啶为起始物料，经过无极硫化合物Na2S、NaHS或Na2Sx等物质的硫化，制备得到过硫化物（式II），然后式II化合物经过氧化得到6‑氟‑2‑吡啶磺酰氯。

A Method for Preparing 6-Fluoro-2-Pyridine Sulfonyl Chloride

The invention discloses a method for preparing 6 fluorine 2 pyridine sulfonyl chloride, which is prepared from 2,6 difluoropyridine as starting material through sulfurization of electrodeless sulfide compounds Na2S, NaHS or Na2Sx, etc., and then oxidized to 6 fluorine 2 pyridine sulfonyl chloride.

【技术实现步骤摘要】
一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法
医药

技术介绍
文献US2009197859、US4987141、US5137886、WO201195576、US2011195979、US201695858、BioorganicandMedicinalChemistry,2017,p.3447-3460等报道了6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备方法，见下式。这些制备方法有一个共同点，就是以2，6-二氟吡啶为原料，与苄硫醇在强碱条件下发生亲核取代反应，得到硫醚，硫醚再与氯气或其它氧化剂的氧化作用下生成目标产物。这种制备方法存在的不足之处在于：使用了极臭且毒性大的苄硫醇，使用了安全风险较高的氢化钠和氯气，存在安全隐患。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术公开了一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，以2,6-二氟吡啶为起始物料，经过Na2S、NaHS或Na2Sx等物质的硫化，制备得到过硫化物（式II），然后式II化合物经过氧化得到化合物6-氟-2-吡啶磺酰氯。本专利技术用无机硫化物为硫源，在氧化反应步骤中，不再使用氯气，大大提高了工艺的安全性和可操作性。同时使用廉价、易得的试剂，降低了原料成本和生产成本，有价格竞争优势。制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，包括如下步骤：a)以2,6-二氟吡啶为起始物料，在水和有机溶剂中，与无机硫化物，如Na2S、NaHS或Na2Sx等发生硫化反应，其中，Na2Sx多用X=2的Na2S2，制备得到过硫化物式II。这几种无机硫化物中，经过试验，NaHS效果较为显著。b)式II化合物经过氧化反应，其中，所用氧化试剂为三甲基氯硅烷/过硫酸钾、盐酸/次氯酸钠、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(二氯海因)、三氯异腈脲酸、过硫酸氢钾复合盐(Oxone)等，制备得到6-氟-2-吡啶磺酰氯。具体实施例实施例1（式II的制备）向反应瓶中加入100g水，20g硫化钠，8.2g硫粉，加热反应至硫粉溶解，得到橙色的二硫化钠溶液。冷却至室温后，向反应瓶加入19.6g2，6-二氟吡啶，乙醇，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率70%，HPLC检测产品纯度92.2%。实施例2（式II的制备）向反应瓶中加入60g水，11.2g硫氢化钠，50g甲醇，4g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率52%，HPLC检测产品纯度85.7%。实施例3（式II的制备）向反应瓶中加入150g水，23g硫化钠，60gN,N-二甲基甲酰胺，5g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率33%，HPLC检测产品纯度94.2%。实施例4（式II的制备）向反应瓶中加入10g硫化钠，55gN-甲基吡咯烷酮，3g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率66%，HPLC检测产品纯度91.0%。实施例5（式II的制备）向反应瓶中加入22g硫氢化钠，水40g，搅拌使用其溶解，然后加入30gN,N-二甲基乙酰胺，7g2，6-二氟吡啶，加热反应至原料消失，冷却后加入甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，收率73%，HPLC检测产品纯度94.6%。实施例6（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3g式II化合物，20g氯仿,10g水，加入6g三甲基氯硅烷，再分批次加入20g过硫酸钾，搅拌至反应结束。分层，水相用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体。柱层析分离后得浅黄色液体3.2g,HPLC检测纯度为95.6%。实施例7（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3.8g式II化合物，26g二氯甲烷,10g6M盐酸，滴加40g次氯酸钠溶液，搅拌至反应完全。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.5g，HPLC检测纯度为69.4%。实施例8（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3.8g式II化合物，26g乙腈,加入7.2gN-氯代丁二酰亚胺(NCS)，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体4.7g，HPLC检测纯度为72.7%。实施例9（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3.8g式II化合物，20g乙酸,加入6.5g1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(二氯海因)，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.0g，HPLC检测纯度为76.4%。实施例10（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3.8g式II化合物，20g乙酸,加入5.5g三氯异腈脲酸，搅拌至原料消失。加入50g水淬灭反应，过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.0g，HPLC检测纯度为76.4%。实施例11（6-氟-2-吡啶磺酰氯的制备）向反应瓶中加入3.8g式II化合物，6g氯化钾，20g醋酸,再分批次加入22g过硫酸氢钾复合盐(Oxone)，搅拌至原料消失。过滤，滤液用甲叔醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得油状液体5.6g，HPLC检测纯度为75.0%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备6‑氟‑2‑吡啶磺酰氯的方法，包括如下步骤：a) 以2,6‑二氟吡啶二氟吡啶为起始物料，制备得到过硫化物（式II），

【技术特征摘要】
1.一种制备6-氟-2-吡啶磺酰氯的方法，包括如下步骤：a)以2,6-二氟吡啶二氟吡啶为起始物料，制备得到过硫化物（式II），b)式II化合物经过氧化，制备得到6-氟-2-吡啶磺酰氯。2.根据权利要求1所述的方法，步骤a)中，制备式II化合物所用试剂为Na2S、NaHS或Na2Sx中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的方法，步骤a)中，所用试剂Na2Sx优选为Na2S2。4.根据权利要求2所述的方法，步骤a)中，所用试剂优选为NaHS。5.根据权利要求4所述的方法，反应瓶中加入NaHS，水以及N,N-二甲基乙酰胺，2,6-二氟吡啶，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，刘小波，
申请(专利权)人：成都博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51