一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法技术

一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：式Ⅰ2‑氨基‑5‑卤代吡啶与哌嗪在CuI、配体、碱性物质、溶剂1的条件下发生偶联反应生成式Ⅱ5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑胺；S2：式Ⅱ5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑胺与二碳酸二叔丁酯发生氧化反应生成式Ⅲ。这种制备方法克服了现在技术使用大量贵重起始原料的缺陷，降低制备成本，简化制备过程，提高产物的纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂主要用于治疗癌症，包括乳腺癌、黑素瘤，畸胎瘤，前肠源性晚期神经内分泌肿瘤和局部晚期肝细胞癌、脂肪肉瘤、ALK阳性的非小细胞肺癌、神经胶质瘤和晚期或转移性胰腺癌或晚期、转移性KRAS突变型结肠直肠癌、淋巴瘤、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、肺癌和胰腺癌、急性髓细胞和淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征。WO2008032157、WO2014128588、WO2016030439中均公开了式Ⅲ化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是制备细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的重要中间体。现有技术相继公开了式Ⅲ4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备过程，如文献Bioorganic&MedicinalChemistry2008,16,p3125–3140，J.Med.Chem.,2018,61,p9371–9385；CN108558745A；WO2012097682公开了如下制备过程(反应路线一)：反应路线(一)以2-氨基-5-卤代吡啶为原料先制备5-卤代-2-硝基吡啶后，再与1-Boc哌嗪发生反应依次发生还原反应而得到式Ⅲ。2-氨基-5-卤代吡啶不能直接与1-Boc哌嗪反应，这是因为氨基为吸电子基团，会使得吡啶上的卤素活性降低，所以将氨基氧化为硝基，硝基为供电子基团，提高卤素的活性。此类路线的优点是反应条件温和，收率高，易于操作，但由于其合成线路长、而且原料价格高和使用价格昂贵的钯催化剂，导致产品成本高。另一种方法如反应路线(二)所示以2-氨基-5-卤代吡啶为原料，通过Ullmann偶联反应来合成目标化合物。文献RSCAdv.,2017,7,p44366–44370等报道了以5-碘代-2-氨基吡啶为原料与1-Boc哌嗪在铜试剂的催化下进行Ullmann反应得到(式Ⅲ)。此方法而且线路短，效率高，其成本优势明显。但是此反应以1-Boc哌嗪为原料，这种原料在反应中使用量大，而且价格高，增加了反应路线的成本。现有的反应路线均存在缺陷，缩短中间体式Ⅲ的合成路线、降低中间体式Ⅲ4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成成本，能够降低在合成细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的成本，提高合成细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的合成效率。
技术实现思路
针对现有技术中所存在的不足，本专利技术提供了一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，这种制备方法克服了现在技术使用大量贵重起始原料的缺陷，降低制备成本，简化制备过程，提高产物的纯度。为实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，包括如下步骤：S1：式Ⅰ2-氨基-5-卤代吡啶与哌嗪在CuI、配体、碱性物质、溶剂1的条件下发生偶联反应生成式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；S2：式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺与二碳酸二叔丁酯发生氧化反应生成式Ⅲ4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。进一步，所述式Ⅰ的X为F、Cl、Br、I。进一步，步骤1中的反应条件包括：将2-氨基-5-卤代吡啶、哌嗪、CuI、配体、碱性物质置于反应容器中，再加入溶剂1，使用氮气置换反应体系中的空气，升温至90～140℃，进行反应，反应结束后，过滤反应后溶液，对滤液进行浓缩，再用柱层析对浓缩液进行分离。进一步，步骤2中的反应条件包括：将式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，置于反应容器中，并加入溶剂2，搅拌至澄清，然后滴加入二碳酸二叔丁酯，保持温度为20～35℃进行反应，反应结束后提纯分离反应溶液，得到式Ⅲ4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。进一步，所述配体包括：肌氨酸、N-甲基甘氨酸、脯氨酸、2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧代乙酸、2-苯胺-2-氧代乙酸、8-羟基喹啉、邻二氮菲、乙二醇、2-羰基环己酮羧酸乙酯、水杨醛胺中的一种。进一步，所述碱性物质包括：磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、醋酸钾、氢氧化钠中的一种。进一步，所述溶剂1包括：N，N-二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、正丁醇、正丁醇-水混合溶液中的一种。进一步，步骤S1中的加入的2-氨基-5-卤代吡啶与哌嗪的摩尔比为1:2.2～10。进一步，CuI、配体、碱性物质的摩尔比为：0.01～0.1:0.02～0.3:1.1～6。进一步，所述5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:0.95～1.1。制备细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂式Ⅳ所示物质时，其中间体可用本专利技术公开方法制备的中间体进行反应。其中R为本专利技术以价廉易得的2-氨基-5-卤代吡啶和哌嗪为原料，在亚铜盐和配体的催化作用下，提高2-氨基-5-卤代吡啶的卤素的活性，可与哌嗪进行偶联反应得到5-哌嗪-2-氨基吡啶，后者再与二碳酸二叔丁酯反应而得到目标产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。本专利技术中2-氨基-5-卤代吡啶与哌嗪的比值为1:2.2-10，通过控制起始原料之间的摩尔比，结合反应条件，减少副产物的产生。可用本专利技术制备方法生产细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如帕博西尼、瑞博昔布。相比现有技术，本专利技术的有益效果：本线路避免使用价格相对昂贵的1-Boc哌嗪，合成线路短，无特殊反应设备和要求，生产工艺简单，生产成本低且反应选择性好，收率高。附图说明图1为5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺高分辨率质谱；图2为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的高分辨率质谱；图3为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的核磁氢谱。具体实施方式以下对本专利技术作进一步详细说明，并给出具体实施方式。取1.0eq的2-氨基-5-溴吡啶或2-氨基-5-碘吡啶、2.2～10eq的哌嗪置于三口瓶中，再往三口瓶中加入0.01～0.1eqCuI、0.02～0.3eq配体、1.1～6eq碱性物质、10～50ml溶剂1，使用氮气置换反应体系中的空气，升温至90～140℃，进行反应，反应结束后，过滤反应后溶液，对滤液进行浓缩，再用柱层析对浓缩液进行分离，得到5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺。取1.0eq的5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺置于三口瓶中，并加入25～100ml溶剂2，搅拌至澄清，然后滴加入0.95～1.1eq二碳酸二叔丁酯，保持温度为20～35℃进行反应，反应结束后提纯分离反应溶液，得到式Ⅲ4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。其中，配体包括：肌氨酸、N-甲基甘氨酸、脯氨酸、2-[(2，6-二甲苯基)氨基]-2-氧代乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：/nS1：式Ⅰ2-氨基-5-卤代吡啶与哌嗪在CuI、配体、碱性物质、溶剂1的条件下发生偶联反应生成式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；/n

【技术特征摘要】
1.一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1：式Ⅰ2-氨基-5-卤代吡啶与哌嗪在CuI、配体、碱性物质、溶剂1的条件下发生偶联反应生成式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺；



S2：式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺与二碳酸二叔丁酯发生氧化反应生成式Ⅲ。

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2.根据权利要求1所述的一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ的X为F、Cl、Br、I。


3.根据权利要求1所述的一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中的反应条件包括：将2-氨基-5-卤代吡啶、哌嗪、CuI、配体、碱性物质置于反应容器中，再加入溶剂1，使用氮气置换反应体系中的空气，升温至90～140℃，进行反应，反应结束后，过滤反应后溶液，对滤液进行浓缩，再用柱层析对浓缩液进行分离。


4.根据权利要求1所述的一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中的反应条件包括：将式Ⅱ5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，置于反应容器中，并加入溶剂2，搅拌至澄清，然后滴加入二碳酸二叔丁酯，保持温度为20～35℃进行反应，反应结束后提纯分离反应溶液，得到式Ⅲ。


5.根据权利要求1或3所述的一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，周卿君，陈泽聪，王亚川，
申请(专利权)人：成都博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51