用于治疗心律失常和心力衰竭的化合物制造技术

本公开涉及用于调节钙离子通道的活性的化合物和方法，所述钙离子通道包括Ca

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心律失常和心力衰竭的化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月29日提交的62/649,840号美国临时申请的较早申请日期的权益，其全部内容通过引用合并于此。
本公开涉及化合物和使用此类化合物调节钙离子通道的活性的方法的实施方案，所述通道包括Ca2+诱导的(或Ca2+活化的)钙释放通道和构象偶联的钙释放通道，如兰尼碱(ryanodine)受体。
技术介绍
肌浆网(SR)是负责调节肌纤维的胞质溶胶中Ca2+浓度的亚细胞器(Hasselbach和Makinose，BiochemBiophysResCommun7，132-136(1962))。通过ATP水解，SR网络将肌原纤维周围空间中的游离Ca2+浓度降低至亚微摩尔水平，从而将Ca2+泵入SR腔中。肌质游离Ca2+浓度的降低导致肌肉松弛。肌肉收缩是由细胞表面膜上的动作电位引发的。这种去极化作用沿横向(T)小管传播，继而触发储存在SR中的Ca2+的释放和收缩。更具体而言，SR中的钙释放通道(CRC)(称为兰尼碱受体(RyR))打开，并将Ca2+从SR释放到细胞的细胞质中。Ca2+从SR释放到细胞质中会增加细胞质Ca2+的浓度。RyR受体的开放概率(Po)是指RyR通道在任何给定时刻开放，并因此能够将Ca2+从SR释放到细胞质中的可能性。有3种类型的兰尼碱受体，它们都是高度相关的Ca2+通道：RyR1，RyR2和RyR3。RyR1主要存在于骨骼肌以及其他组织中，而RyR2主要存在于心脏以及其他组织中，而RyR3存在于大脑以及其他组织中。这些RyR通道由与四个FK506结合蛋白(FKBP)，特别是FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)结合的四个RyR多肽组成。calstabin1结合RyR1，calstabin2结合RyR2，并且calstabin1结合RyR3。FKBP蛋白(calstabin1和calstabin2)与RyR通道结合(每个RyR亚基一个分子)，稳定RyR通道功能，并促进相邻RyR通道之间的耦合门控，从而防止在封闭状态下通道的异常激活。在了解兰尼碱受体(RyR)/Ca2+释放蛋白的三维结构以及其他结缔SR蛋白在骨骼肌兴奋收缩偶联(ECC)中的可能作用方面取得了最新进展。因此，ECC在骨骼肌和心肌中有所不同。在骨骼肌中，T管膜中存在的二氢吡啶受体(DHPR)与SR末端处存在的CRC或RyR之间似乎存在机械偶联(Schneider和Chandler，Nature242，244-246(1973))。另一方面，在心肌中，Ca2+在动作电位期间通过DHPR进入细胞，并通过称为Ca2+诱导的Ca2+释放的机制引发从SR释放Ca2+(Fabiato，AmJPhysiol245，C1-14(1983))。许多相关蛋白调节SR兰尼碱受体的活性。DHPR和RyR似乎形成了一个大分子复合物的集线器，其中包括triadin和肌集钙蛋白(在SR的管腔面上)、FKBP12(骨骼肌)和FKBP12.6(心肌)、钙调蛋白、Ca2+-CaM激酶(骨骼肌)和蛋白激酶A(PKA)(心肌)。RyR-FKBP12.6关联缺陷与心力衰竭、心肌病、心脏肥大和运动引起的心源性猝死有关。心脏RyR2的PKA磷酸化可能导致FKBP12.6与Ca2+释放通道解离，从而导致通道开放概率(Po)增加，Ca2+激活敏感性增加，以及CRC的不稳定(Wehrens等人,Science304,292-296(2004))。备选地，已有人提出通过钙螯合蛋白的异常Ca2+处理可能导致Ca2+泄漏增加和心律不齐。心脏保护剂K201(也称为JTV519)和抗氧化剂依达拉奉似乎可以纠正FKBP12.6对RyR2的控制缺陷，并改善功能。但是，K201的作用机理是有争议的。一份报告表明，K201抑制心室肌细胞中的自发性Ca2+释放，而与FKBP12.6蛋白的存在无关，这提示K201减少从心脏SR泄漏Ca2+的方式不涉及FKBP12.6蛋白(Hunt等人，BiochemJ404，431-438(2007))。此外，来自心脏和骨骼肌SR的CRC都富含硫醇基，并因此受硫醇反应剂的强烈调节。这些硫醇基团的氧化增加了Ca2+从SR囊泡中的释放速率，增加了重组CRC的开放可能性，并增加了兰尼碱与SR结合的高亲和力，同时减少所形成的二硫键会导致活性降低(Trimm等，JBiolChem261，16092-16098(1986)；Abramson等人，JBiolChem263，18750-18758(1988))。还已知有许多非硫醇试剂可激活或抑制RyR1和/或RyR2。在激活RyR/CRC的那些化合物中，有诸如咖啡因甲基黄嘌呤，诸如兰尼碱的植物生物碱，诸如聚赖氨酸的多胺，诸如阿霉素的醌和诸如4-氯-间甲酚(4-CmC)的酚。在非硫醇的RyR/CRC抑制剂中，有局麻药，例如丁卡因和普鲁卡因，以及多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)。这些试剂在生理和药理上是不同的，并且它们的作用方式是有争议的(Marinov等人,AntioxidRedoxSignal9,609-621(2007))。在正常心脏中，通过RyR2从SR释放Ca2+是一个严格调节的过程，其涉及心脏收缩期Ca2+的离散释放和舒张期Ca2+释放的停止。为了及时从RyR2中有节奏地释放Ca2+，通道必须响应细胞质Ca2+通量而打开，但在舒张期SRCa2+填充过程中保持关闭。RyR2的不稳定可能是由于基因突变(例如，儿茶酚胺能多形性室性心动过速，或CPVT)或获得的修饰(例如，氧化、亚硝基化、磷酸化)导致的。RyR2的遗传修饰和获得性修饰的共同结果是，在舒张期期间对病理性SRCa2+释放的倾向增加，这可能引发心律不齐和/或心力衰竭。
技术实现思路
公开了用于调节钙离子通道活性的化合物和方法的实施方案。式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物具有结构：其中RA是-N(R1)R2，RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，且RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR72)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR72)m-N(R4)R5取代；RE是H、-O-脂族基、脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；Q是N或C-R3；X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-，或X不存在；Y是-(CR72)n-或二价唑环；R1和R2独立地是H或脂族基；R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 US 62/649,8401.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药物学可接受的盐、水合物或溶剂化物：



其中：
RA是-N(R1)R2，以及RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素，或者RA是N(R1)或-CH2N(R1)-，并且RA与RB一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环；
RC是H、脂族基、-S-脂族基或-O-C(O)-脂族基，及RD是取代的脂族基或-Y-X-(CR72)m-N(R4)R5，或者RC和RD一起形成5或6元杂脂族环或杂芳基环，其中所述5或6元杂脂族环或杂芳基环被-X-(CR72)m-N(R4)R5取代；
RE是H、-O-脂族基、脂族基、-S-脂族基、-O-C(O)-脂族基或卤素；
Q是C-R3或N；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)OH-、-N(H)-C(H)(CF3)-、或-C(H)(CF3)-N(H)-，或X不存在；
Y是-(CR72)n-或二价唑环；
R1和R2独立地是H或脂族基；
R3是H、脂族基、-O-脂族基或-S-脂族基；
R4和R5独立地是H、脂族基、芳基或杂芳基，或R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环；
R6是H或脂族基；
每个R7独立地是H、卤素或脂族基；和
m和n独立地是1到10的整数，
其中至少满足以下条件之一：
(i)如果Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或者
(ii)如果RD是-Y-X-(CH2)m-N(R4)R5，其中X不存在，则Y不是-(CH2)n-，或者
(iii)所述化合物包括-Y-X-(CR72)m-N(R4)R5或-X-(CR72)m-N(R4)R5，其中X不存在，或者
(iv)如果Y是二价唑环，则X不存在，或者
(v)如果R4和R5与N一起形成杂环脂族环或杂芳基环，并且Q是C-R3，则RB、RC、RE和R3中的至少一个不是H，或R1和R2中的至少一个不是H或-CH3；并且
其中所述化合物不是






2.根据权利要求1的化合物，其中RD是-Y-X-(CR72)m-N(R4)R5。


3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV、V、VI或VII之一的结构：



其中：
RA是N(R1)或-CH2N(R1)-；
RB是H、脂族基、-O-脂族基、-S-脂族基或卤素；
RC是H或脂族基；
RD是–(CH2)qSO3M、–(CH2)qNH2或–(CH2)qOH，其中q是1到10的整数，以及M是单原子阳离子；
X是N(R6)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-；
Y是唑；
Z是O、N(H)或CH2；
当RA是N(R1)时p是1、2或3，或当RA是-CH2N(R1)-时p是1或2；
q是1到10的整数；和
r是1或2，s是1或2，且r+s＝2或3，
其中如果所述化合物具有式II的结构，则至少满足以下条件之一：
(i)R1和R2中的至少一个不是H，或者
(ii)RC和RE中的至少一个不是H，或者
(iii)X不是N(H)，或者
(iv)m不是2，或者
(v)n不是1，或者
(vi)如果Q是CH，则RB不是-O-脂族基，或者
(vii)如果RB是H，则Q不是C-R3，其中R3是-O-脂族基。


4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式III的结构，并且Y是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基。


5.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式IIIA、IIIB、IIIC或IIID之一的结构：



其中如果所述化合物具有式IIIA的结构，则R1和R2中的至少一个不是H，或者RB、RC和RE中的至少一个不是H，或者Q不是CH。


6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Q是C-R3。


7.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB或VC之一的结构：





8.根据权利要求7的化合物，其中：
R1是H或烷基；
每个R7独立地是H或卤素；并且
(i)R4和R5是H，或者
(ii)R4是H而R5是烷基，或者
(iii)R4和R5是烷基。


9.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物具有式VIA、VIB或VIC之一的结构：



其中：
如果所述化合物具有式VIA的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者如果R1和R2之一是H，则R1和R2的另一个不是H或CH3，或者
如果所述化合物具有式VIB的结构，则RB、RE或R3中的至少一个不是H，或者m不是2，或者R1和R2中的至少一个不是H，或R4和R5中的至少一个不是–CH3。


10.根据权利要求1-7或9中任一项的化合物，其中R4和R5是烷基。


11.根据权利要求3-10中任一项的化合物，其中RC是H。


12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中m是2，或n是1，或m是2且n是1。


13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6是H，或每个R7是H，或R6是H且每个R7是H。


14.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-、-OS(O2)-、-P(O)(OH)O-、-OP(O)(OH)-、-N(H)-C(H)(CF3)-或-C(H)(CF3)-N(H)-。


15.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O、C(O)、-S(O2)O-或-P(O)(OH)O-。


16.根据权利要求2-13中任一项的化合物，其中X是N(H)、O或-S(O2)O-。


17.根据权利要求1的化合物，其中：
RA是-N(R1)R2，其中R1是H或脂族基，且R2是H或脂族基；
RB...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·希布里安巴斯克斯，J·泰纳施穆图，D·博特曼，
申请(专利权)人：埃利克斯生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US