作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途技术

本申请属于药物化学领域，涉及作为c‑Met激酶抑制剂的化合物的结晶，具体涉及N‑(4‑((7‑((1‑(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)‑6‑甲氧基喹诺林‑4‑基)氧基)‑3‑氟苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的结晶、及其制备方法、结晶组合物、药物组合物，以及所述结晶治疗与抑制生长因子受体蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的用途。本申请的结晶在药代动力学、生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优异的性质。

Crystallization, preparation and application of compounds as inhibitors of c-met kinase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年03月02日向中国国家知识产权局提交的第201810174767.4号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请属于药物化学领域，涉及作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶，具体涉及N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的结晶及其制备方法、结晶组合物、药物组合物，以及所述结晶治疗与抑制生长因子受体(例如c-Met)蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的用途。
技术介绍
c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括Met、Ron和Sea。c-Met的抗血管生成和抗增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子(SF)。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加(Sonnenberg等，J.Cell Biol.,123:223-235,1993；Matsumato等，Crit.Rev.Oncog.,3:27-54,1992；Stoker等，Nature,327:239-242,1987)。已证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。WO2012034055公开了作为c-Met激酶抑制剂的N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(下称式I化合物)及其制备方法，一般希望药物在以下方面具有优良的性质：药代动力学、生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。目前对提供具有改善性质的式I化合物存在需求。专利技术概述一方面，本申请提供了式I化合物的A型结晶，在所述A型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约13.38、15.71、16.47、20.15、20.86和21.43度处有衍射峰。另一方面，本申请提供了式I化合物的B型结晶，在所述B型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约7.44、8.93、10.44和17.84度处有衍射峰。另一方面，本申请提供了式I化合物的C型结晶，在所述C型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约7.38、10.33和17.84度处有衍射峰。另一方面，本申请提供了式I化合物的D型结晶，在所述D型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约7.44、13.38、16.43、20.14、20.88和21.45度处有衍射峰。另一方面，本申请提供了式I化合物的E型结晶，在所述E型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约4.51、6.64和10.66度处有衍射峰。再一方面，本申请提供了包含式I化合物的结晶的结晶组合物，其中所述式I化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上，并且所述式I化合物的结晶为式I化合物的A型结晶、式I化合物的B型结晶、式I化合物的C型结晶、式I化合物的D型结晶或式I化合物的E型结晶，或它们的混合物。又一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物的结晶或者上述结晶组合物，其中所述式I化合物的结晶为式I化合物的A型结晶、式I化合物的B型结晶、式I化合物的C型结晶、式I化合物的D型结晶或式I化合物的E型结晶，或它们的混合物。再一方面，本申请提供了式I化合物的结晶或上述结晶组合物或上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防c-Met激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述式I化合物的结晶为式I化合物的A型结晶、式I化合物的B型结晶、式I化合物的C型结晶、式I化合物的D型结晶或式I化合物的E型结晶，或它们的混合物。另一方面，本申请提供了治疗c-Met激酶介导的疾病的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式I化合物的结晶或上述结晶组合物或上述药物组合物，其中所述式I化合物的结晶为式I化合物的A型结晶、式I化合物的B型结晶、式I化合物的C型结晶、式I化合物的D型结晶或式I化合物的E型结晶，或它们的混合物。又一方面，本申请提供了用于预防和/或治疗c-Met激酶介导的疾病的式I化合物的结晶或上述结晶组合物或上述药物组合物，其中所述式I化合物的结晶为式I化合物的A型结晶、式I化合物的B型结晶、式I化合物的C型结晶、式I化合物的D型结晶或式I化合物的E型结晶，或它们的混合物。附图说明图1为实施例1制备的式I化合物的A型结晶的XRPD图；图2为实施例1制备的式I化合物的A型结晶的DSC图；图3为实施例1制备的式I化合物的A型结晶的热重分析(TGA)图；图4为实施例2制备的式I化合物的B型结晶的XRPD图；图5为实施例2制备的式I化合物的B型结晶的DSC图；图6为实施例2制备的式I化合物的B型结晶的热重分析(TGA)图；图7为实施例3制备的式I化合物的C型结晶的XRPD图；图8为实施例3制备的式I化合物的C型结晶的DSC图；图9为实施例3制备的式I化合物的C型结晶的热重分析(TGA)图；图10为实施例4制备的式I化合物的D型结晶的XRPD图；图11为实施例4制备的式I化合物的D型结晶的DSC图；图12为实施例4制备的式I化合物的D型结晶的热重分析(TGA)图；图13为实施例5制备的式I化合物的E型结晶的XRPD图；图14为实施例5制备的式I化合物的E型结晶的DSC图；和图15为实施例5制备的式I化合物的E型结晶的热重分析(TGA)图。专利技术详述本申请提供了N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的结晶(下称式I化合物的结晶)，其在药代动力学、生物利用度、吸湿性、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优异的性质。根据本申请的具体实施方案，本申请提供的式I化合物的结晶包括N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的A型结晶(下称式I化合物的A型结晶)、N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的B型结晶(下称式I化合物的B型结晶)、N-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物的A型结晶，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 CN 2018101747674式I化合物的A型结晶，



所述A型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约13.38、15.71、16.47、20.15、20.86和21.43度处有衍射峰；优选在约9.25、10.45、13.38、14.03、15.71、16.47、17.20、17.85、18.16、18.48、19.80、20.15、20.86、21.43、22.53、23.43和24.87度处有衍射峰；更优选在约9.25、10.45、12.48、13.38、14.03、15.71、16.47、17.20、17.85、18.16、18.48、18.85、19.80、20.15、20.86、21.43、21.79、22.53、23.43、24.87、25.47和29.07度处有衍射峰；最优选在约9.25、9.64、10.45、11.27、12.48、13.38、14.03、15.71、16.47、17.20、17.85、18.16、18.48、18.85、19.80、20.15、20.86、21.43、21.79、22.53、23.43、24.25、24.87、25.47、26.54、26.76、27.78、29.07、30.51、31.99、33.01、34.65、35.10和36.00度处有衍射峰。


权利要求1所述的A型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式I化合物和溶剂A混合，得到式I化合物的溶液；
(2)析出固体；
其中所述步骤(1)中的溶剂A选自甲苯、丁酮、乙腈、乙腈和水的混合溶剂或者乙酸乙酯，优选甲苯。


式I化合物的B型结晶，



所述B型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图中，以2θ角度表示在约7.44、8.93、10.44和17.84度处有衍射峰；优选在约7.44、8.93、10.26、10.44、10.70、11.17、12.65、12.96、14.35、15.49、16.34、17.84、18.28、18.73、20.96、21.88、22.42、23.03、24.17、25.27和26.16度处有衍射峰；最优选在约7.44、8.93、9.48、10.26、10.44、10.70、11.17、11.85、12.65、12.96、13.57、14.35、15.49、15.75、16.34、17.84、18.28、18.73、19.43、20.02、20.65、20.96、21.88、22.42、23.03、24.17、25.27、25.99、26.16和29.24度处有衍射峰。


权利要求3所述的B型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式I化合物和溶剂B混合，得到式I化合物的溶液；
(2)析出固体；
其中所述步骤(1)中的溶剂B选自甲醇、乙醇、丙酮、甲醇和水的混合溶剂、乙醇和水的混合溶剂、丙酮和水的混合溶剂或者乙醇和丁酮的混合溶剂，优选乙醇；其中所述甲醇和水的混合溶剂中甲醇的体积分数为95％；其中所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇的体积分数为65％-95％；其中所述丙酮和水的混合溶剂中丙酮的体积分数为65％-95％；其中所述乙醇和丁酮的混合溶剂中丁酮的体积分数为不超过30％。


式I化合物的C型结晶，



所述C型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图中，以2θ角度表示在约7.38、10.33和17.84度处有衍射峰；优选在约7.38、8.80、10.33、11.15、15.30、17.84、18.18、19.76、21.03和21.86度处有衍射峰；最优选在约7.38、8.80、10.33、11.15、11.71、12.33、12.58、12.88、13.50、14.28、15.30、16.04、16.33、16.55、17.84、18.18、18.43、19.76、21.03、21.86、22.83、25.34和25.86度处有衍射峰。


权利要求5所述的C型结晶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将式I化合物和溶剂C混合，得到式I化合物的溶液；
(2)析出固体；
其中所述步骤(1)中的溶剂C为二氧六环。


式I化合物的D型结晶，



所述D型结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约7.44、13.38、16.43、20.14、20.88和21.45度处有衍射峰；优选在约7.07、7.44、8.92、9.23、10.46、13.38、14.06、15.76、16.43、17.21、17.84、18.17、18.47、19.82、20.14、20.88、...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚峰，黄体聪，臧海山，张士博，赵锐，刘飞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32