具有抗癌活性的化合物制造技术

技术编号：26348143 阅读：24 留言：0更新日期：2020-11-13 21:43

本发明专利技术提供具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐。使用下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：(式中，L

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗癌活性的化合物对相关申请的引用本专利申请主张基于在2018年3月30日提出申请的日本申请特愿2018-68816号的优先权，通过引用，将该日本申请的全部公开内容作为本申请专利技术的公开的一部分。
本专利技术涉及具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
技术介绍
人体中，识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸的46种溴结构域蛋白是已知的。作为家族之一，报道了BET(bromodomainandextra-teminaldomain，溴结构域和额外末端结构域)家族，识别组蛋白H3及H4中的乙酰基赖氨酸。BET家族中，BRD(bromodomaincontainingprotein，含溴结构域蛋白)2、BRD3、BRD4及BRDT(bromodomaintestisspecificprotein，睾丸特异性溴结构域蛋白)是已知的。BET家族蛋白在N末端具有2个溴结构域(BD1、BD2)，序列在家族间高度保守。另外，报道了BET蛋白参与癌的生长[参见非专利文献1及2]、炎症的进展[参见非专利文献3]。BRD4通过在有丝分裂染色体上募集P-TEBb，从而使促进生长的基因的表达亢进。NUT中线癌(NUT-midlinecarcinoma,NMC)中，通过BRD4-NUT融合蛋白，确认了c-MYC蛋白的表达提高[参见非专利文献4]。另外，还有报道称，在来自人多发性骨髓瘤的MM1.S细胞中，在通过BET抑制剂JQ-1处置而降低了表达的基因中，MYC基因的表达降低的程度是最显著的水平[参见非专利文献5]。...

【技术保护点】
1.下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 JP 2018-0688161.下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]

式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式2]

式中，波浪线表示与S的键合部位，
RA1、RA2及RA3相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，
RA5表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的四氢吡啶基、可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基或可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基，
环RA表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6，式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基，
RB2表示可以具有取代基的低级烷基，
RB3及RB4相同或不同，各自表示卤素或可以具有取代基的低级烷基，
RC1表示氢原子、低级烷基或低级烷酰基，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
RD1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5与RA5含义相同，以及
RF7表示氢原子或卤素，
[化学式3]

式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，其中，不包括下述情况：(i)X1a为-NH-SO2-，X1b为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子或低级烷基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-，其中，不包括X2a为-NH-SO2-、X2b为-SO2-NH-的情况，
Z2表示CH或N，其中，不包括下述情况：(i)Z2为N，X2b为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-的情况；以及，(ii)Z2为CH，X2b为-CH2-的情况，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N，其中，不包括下述情况：(i)Z3为N，X3为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3为N，n3a或n3b为1的情况，
X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，其中，不包括X5a为-NH-SO2-、X5b为-SO2-NH-的情况，
n6表示1或2，
Ar6表示三唑二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，其中，不包括下述情况：(i)Ar6为噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，X6为-NH-SO2-的情况；以及，(ii)n6为1，Ar6为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-的情况，
X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
n7表示1、2或3，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示三唑二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH，其中，不包括下述情况：(i)Ar9为三唑二基，Z9为NH的情况；以及，(ii)Ar9为噁唑二基，Z9为CH2的情况，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
Z12a表示CH2或NH，其中，不包括X12为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-、Z12a为NH的情况，
Z12b表示CH2或O，其中，不包括Z12a为NH、Z12b为O的情况，
Z12c表示化学键、CH2或O，其中，不包括下述情况：(i)Z12b为O，Z12c为O的情况；以及，(ii)Z12a为NH，Z12c为CH2或O的情况，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，其中，不包括Z16为O、X16为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况，
Ar16表示三唑二基、噁二唑二基或吡唑二基，其中，不包括下述情况：(i)X16为-CH2-O-，Ar16为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16为1，X16为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，Ar16为吡唑二基的情况，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)表示的基团，L2表示式...

【专利技术属性】
技术研发人员：内田贤司，川井谅平，山本圭介，金井寿美，伊古田秀夫，今枝隆，吉田庆，
申请(专利权)人：协和麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP

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