N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途制造技术

技术编号:22559675 阅读:32 留言:0更新日期:2019-11-16 09:13
本发明专利技术公开了式I化合物所示N‑苯基‑N‑喹啉羧酸类化合物及其生理上可接受的盐,含有所述化合物的药物制剂,以及所述化合物的在制备预防或治疗高尿酸血症和痛风中的应用。

N-phenyl-n-quinoline carboxylic acids and their preparation and drug use

The invention discloses n \u2011 phenyl \u2011 n \u2011 quinoline carboxylic acid compounds and physiologically acceptable salts shown in compounds of formula I, pharmaceutical preparations containing the compounds, and the application of the compounds in the preparation, prevention or treatment of hyperuricemia and gout.

【技术实现步骤摘要】
N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
本专利技术涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言,本专利技术涉及对高尿酸血症和痛风有治疗作用的新型N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物、制备方法、含有它们的药物组合物以及在医药上的用途。
技术介绍
据估计,目前全球痛风患者有2000多万。痛风是一种慢性代谢性疾病,以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的疼痛为主要特征。研究发现高尿酸血症是痛风发病最重要的生化基础。目前用于治疗痛风的药物包括用于缓解疼痛的抗炎药物(如秋水仙碱等)、抑制尿酸生成药物(以别嘌呤醇和非布索坦为代表的黄嘌呤氧化酶抑制剂)、促尿酸排泄药物(以丙磺舒、苯溴马隆为代表的尿酸盐阴离子转运蛋白(urate-aniontransporter,URAT1)抑制剂)和尿酸酶(以pegloticase为代表)。这些药物存在不同程度的毒副作用,如苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险,别嘌呤醇有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应,丙磺舒与非甾体抗炎药、青霉素等药物的相互作用也限制了其临床应用。在2015年底,由Ardea公司研发的Lesinurad(RDEA-594),作为一种新型URAT1抑制剂被批准上市,是一种通过抑制URAT1重吸收尿酸盐促进排泄的口服药物,与黄嘌呤氧化酶抑制剂合用能够有效降低血尿酸浓度。本专利技术公开了一类新型N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物,这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I所示的N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物。本专利技术的另一目的在于提供式I所示的N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其类似物的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供式I所示的化合物在制备预防或治疗高尿酸血症或痛风药物中的用途。为了完成本专利技术的目的,本专利技术采用如下技术方案:本专利技术是涉及具有通式I的新型化合物及生理上可接受的盐:其中,R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、C1-C4烷基;优选的R1为氢、卤素、甲氧基、苯基或C1-C2烷基;R2选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、C1-C4烷基、一或多取代的C1-C4烷基;优选的R2选自氢、卤素、取代或未取代的苯基、萘基、三氟甲基;所述取代基选自一个或多个羟基、甲氧基或卤素;优选的取代基为甲氧基或氟;L选自C1-C4烷基或苯基;优选的L选自C1-C4烷基或苯基。最优选的化合物选自下列群组:本专利技术还公开了制备本专利技术化合物的方法,所述化合物由下述方法一或方法二合成:方法一:式II化合物与式III化合物通过亲核取代反应生成式IV重要中间体,后者与化合物V通过金属偶联反应生成化合物VI,再经过水解反应得到式Ia化合物:其中,R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、C1-C4烷基;R2选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、C1-C4烷基、一或多取代的C1-C4烷基;所述取代基选自一个或多个羟基、甲氧基或卤素。L选自C1-C4烷基或苯基;R3选自氰基或乙氧甲酰基;X选自氯或溴;方法二:以间氟苯胺和4-溴丁腈为原料生成4-((3-氟苯基)氨基)丁腈,后者与6-溴-4-碘喹啉反应得到4-((3-氟苯基)(6-溴喹啉-4-代)氨基)丁腈,再与各种芳基硼酸类化合物经金属偶联反应得到化合物VII,最后经过水解反应得到式Ib化合物:其中,R2选自取代或未取代的苯基、萘基;所述取代基选自一个或多个羟基、甲氧基或卤素。本专利技术再一方面还涉及以本专利技术化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本专利技术化合物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本专利技术化合物的胶囊剂。为将本专利技术化合物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的,增强治疗效果,本专利技术的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本专利技术的通式1化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-500mg/人范围内,分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下述通式I表示的N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其生理上可接受的盐:/n

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式I表示的N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其生理上可接受的盐:



其中,
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、C1-C4烷基;
R2选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、C1-C4烷基、一或多取代的C1-C4烷基;
所述取代基选自一个或多个羟基、甲氧基或卤素;
L选自C1-C4烷基或苯基。


2.根据权利要求1所述的N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其生理上可接受的盐,
其特征在于,所述的化合物选自:








3.权利要求1~2任一项所述N-苯基-N-喹啉羧酸类化合物及其生理上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述化合物由下述方法一或方法二合成,
方法一:式II化合物与式III化合物通过亲核取代反应生成式IV重要中间体,后者与化合物V通过金属偶联反应生成化合物VI,再经过水解反应得到式Ia化合物:



其中,R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基、C1-C4烷基;
R2选自氢、卤素、羟基、甲氧基、取代或未取代的苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员:肖志艳杨颖杨亚军邵蒙杰叶菲田金英李雪晨
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所
类型:发明
国别省市:北京;11

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