一种图卡替尼及其中间产物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种图卡替尼的合成方法，包括以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物的步骤。本发明专利技术的整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。

【技术实现步骤摘要】
一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及图卡替尼及其中间产物的合成方法。
技术介绍
图卡替尼是一种有效的选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，HER2是一种在多种癌症中过表达的生长因子受体，包括乳腺癌，结肠直肠癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大约20％的乳腺癌中过度表达，对于晚期HER2阳性乳腺癌患者和那些因原发疾病发生脑转移的患者，标准疗法安全有效。图卡替尼已被评估为单一药物，并与其他HER2定向药物联合使用，这些定向药物包括(曲妥珠单抗)和(曲妥珠单抗)。临床1b期试验的结果显示，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合用药通常具有良好的耐受性，并且在有和没有脑转移的患者中表现出临床活性。图卡替尼的化学名称为N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)-3-methylphenyl)-N6-(5,5-dimethyl-2,5-dihydrooxazol-2-yl)quinazoline-4,6-diamine。经验式为C26H24N8O2和分子量为480.52g/mol。化学结构如下：图卡替尼的化合物的合成方法在文献和专利上报道极少，专利WO2007059257A2报道了以2-氯-4-硝基吡啶为起始原料，进行八步冗长的反应路径才得到关键中间体(如式I所示的化合物)。此路线冗长，总收率仅有5.7％，并且在合成路线中需要用到昂贵的催化剂Pd2dba3以及不适合工业化生产的六甲基二硅基胺基锂LiHDMS，放大生产困难，不适宜工业化生产。因此，本领域的技术人员致力于开发一种以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱作为原料，通过简单的反应路径得到关键中间体(式I所示的化合物)，整个合成路线用到的原料均易获得，且无需昂贵的催化剂，适合放大生产，有利于工业化生产图卡替尼。
技术实现思路
有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是如何将合成图卡替尼的工艺路线放大生产。为实现上述目的，本专利技术提供了一种如式VIII所示的化合物的合成方法，以式VI所示的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，进一步地，取代反应所用到的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种或其组合。进一步地，碱为选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种并且与三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种形成的组合。进一步地，碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，氢氧化钾和三乙胺的当量的比值为1:1～3:1。进一步地，氢氧化钾的浓度为1～3当量，三乙胺的浓度为1～3当量。进一步地，碱为氢氧化钾或碳酸钾，氢氧化钾或碳酸钾为1～5当量。进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱与式VII所示的化合物的当量比为1:1～2。进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为1～2当量，式VII所示的化合物为1～2当量。进一步地，式VII所示的化合物中的Y为卤素、OMs、OTf或OTs。进一步地，式VII所示的化合物中的Y为氟。进一步地，式VI所示的化合物的卤酸盐中HX为HCl、HBr、HF或HI。进一步地，取代反应的反应时间小于18h，反应温度为25～120℃。进一步地，反应时间为16-18h，反应温度为20～70℃。进一步地，取代反应的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种，非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的一种。本专利技术还提供一种如式VI所示的化合物的卤酸盐的合成方法，式V所示的化合物在压力为3～8kg/cm2的条件下先与碱液反应得到中产品，中产品与酸液反应得到式VI所示的化合物的卤酸盐进一步地，压力为5～6kg/cm2。进一步地，式V所示的化合物为1～2当量。进一步地，碱液来源于氢氧化钠、氢氧化钾、氢化化锂中的一种。进一步地，碱液的当量为2～5N。进一步地，如式V所示的化合物与碱液的当量比为1:1～1:3。进一步地，反应温度为150～200℃，反应时间为12～24h。进一步地，反应温度为170～180℃，反应时间为16～18h。进一步地，酸液为卤酸，卤酸为HCl、HBr、HF或HI。进一步地，中产品与卤酸的当量比为1:1～1:2进一步地，中产品与酸液反应的温度为0～25℃，反应的时间为30～180min。进一步地，式VI所示的化合物是以式II所示的化合物为原料经过如下步骤所得，如下步骤包括：(1)式II所示的化合物在氯化亚砜及盐的存在下得到式III所示的化合物，式III所示的化合物在氨的存在下得到式IV所示的化合物(2)式IV所示的化合物经霍夫曼酰胺降级反应得到式V所示的化合物，(3)式V所示的化合物在压力为3～8kg/cm2的条件下先与碱液反应，再与酸液反应得VI所示的化合物。本专利技术还提供一种如式I所示的化合物的合成方法，包括以下步骤：(i)以式VI所示的化合物的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，(ii)式VIII所示的化合物与式IX所示的化合物进行缩合反应得到式X所示的化合物，式X所示的化合物与羟胺-O-磺酸进行环化反应得到式XI所示的化合物，(iii)对式XI所示的化合物进行氢化反应得到式I所示的化合物进一步地，步骤(ii)中的缩合反应的温度为40～120℃，反应时间为2～5h。进一步地，步骤(ii)中环化反应的温度为-10～40℃，反应时间为12～24h。进一步地，步骤(iii)中氢化反应为式XI所示的化合物在催化剂及氢气的作用下得到式I所示的化合物。进一步地，氢气的压力为1～3atm。进一步地，氢化温度为25～100℃。进一步地，氢化时间为2～5h。进一步地，催化剂选自钯炭、雷尼镍、Pd(OAc)2、PtO2和Pd(OH)2中的一种。进一步地，步骤(iii)中的氢化反应是以铁粉或锌粉作为还原剂，在酸性的条件下，将式XI所示的化合物氢化得到式I所示的化合物。进一步地，氢化的反应温度为40-120℃，反应时间为15～30min。进一步地，酸性条件所用到的酸选自盐酸、氯化铵和醋酸中的一种。进一步地，步骤(ii)和(iii)中的反应溶剂为质子溶剂或非质子溶剂，质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和水中的一种，非质子溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中和乙酸乙酯的一种。本专利技术提供了一种图卡替尼的合成方法，包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式VIII所示的化合物的合成方法，其特征在于，以式VI所示化合物的的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式VIII所示的化合物的合成方法，其特征在于，以式VI所示化合物的的卤酸盐或是其游离碱为原料，在碱性条件下，与式VII所示的化合物进行取代反应得到式VIII所示的化合物，





2.如权利要求1所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述取代反应所用到的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种或其组合。


3.如权利要求2所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述碱为选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种并且与选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉中的一种形成的组合。


4.如权利要求3所述的如式VIII所示的化合物的合成方法，其中，所述碱为氢氧化钾和三乙胺的组合物，所述氢氧化钾和所述三乙胺的当量的比值为1:1～3:1。


5.如权利要求4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王郁萱，李智，温进富，姚志刚，
申请(专利权)人：宁波药腾医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33